他汀類藥物可降低低密度脂蛋白膽固醇，改善高危患者的臨床預(yù)后。盡管他汀類藥物是一種安全且耐受性良好的藥物，但他汀的不良反應(yīng)也常有發(fā)生。
真實(shí)世界中報(bào)告他汀不良事件發(fā)生比例約為10%-25%，主要為肌病和肝功能改變。這些不良事件若不給予規(guī)范處理，不僅會影響患者的治療信心、生活質(zhì)量以及藥物使用的持續(xù)性，而且如果治療不及時(shí)可能會威脅到患者身體健康,誘發(fā)其他合并癥。2019年臺灣血脂和粥樣硬化協(xié)會針對這兩類不良反應(yīng)的診斷和處理制定了他汀不耐受專家共識。
他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)（SAME）
SAME臨床表現(xiàn)多樣、且具有一定的主觀性，對患者的癥狀、病史、危險(xiǎn)因素等進(jìn)行仔細(xì)評估并確認(rèn)與他汀治療的因果關(guān)系是SAME處理流程中首要和最關(guān)鍵的一步。
SAME的主要臨床表現(xiàn)主要包括：肌痛、肌病、肌炎和橫紋肌溶解。
表1.SAME的主要臨床表現(xiàn)
臨床表現(xiàn)評估標(biāo)準(zhǔn)
肌痛
肌痛的癥狀較為主觀，可通過肌痛評分（表2）判斷他汀相關(guān)肌痛的發(fā)生，避免過度診斷。
肌病
肌病是一個(gè)統(tǒng)稱，涵蓋所有形式的肌肉疾病。肌肉無力的主訴很常見，約占SAME的27%到55%。應(yīng)將肌肉無力或肌病這一術(shù)語視為SAME的癥狀之一，而非特定的一種疾病形式。
肌炎
血清CK水平升高至正常值上限（ULN）以上，表明肌肉損傷或炎癥。
橫紋肌溶解
一旦CK水平>10 ULN，就可以診斷橫紋肌溶解。
表2.肌痛評分表
分布
評分
對稱的髖部/大腿疼痛
3
對稱的小腿疼痛
2
對稱性上肢近端疼痛
2
非特異性不對稱，間歇性
1
發(fā)作時(shí)間
評分
他汀使用后<4周出現(xiàn)
3
他汀使用后4-12周出現(xiàn)
2
他汀使用超過12周出現(xiàn)
1
停藥
評分
他汀停藥后改善（<2周）
2
他汀停藥后改善（2-4周）
1
他汀停藥后4周未改善
0
換用其他他汀
評分
<4周內(nèi)出現(xiàn)相同癥狀
3
4-12周出現(xiàn)相同癥狀
1
總分≥7：可能發(fā)生他汀相關(guān)肌痛；總分<7: 不太可能發(fā)生他汀相關(guān)肌痛。
有SAME時(shí)，臨床醫(yī)生還應(yīng)評估潛在的誘發(fā)因素或危險(xiǎn)因素。
表3. SAME潛在的誘發(fā)因素或危險(xiǎn)因素
類型誘發(fā)因素或危險(xiǎn)因素
誘發(fā)因素
近期病毒感染，風(fēng)濕性多肌痛，甲狀腺功能減退，腎臟或肝臟功能障礙，飲酒，外傷或過度體育鍛煉等。
危險(xiǎn)因素
高齡、女性，殘疾和較低的體重指數(shù)等。
基因多態(tài)性
幾乎所有的他汀類藥物都是OATP1B1的底物,SLCO1B1 c.521 T>C突變能顯著降低OATP1B1的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，導(dǎo)致在高劑量使用他汀的突變型患者中，容易發(fā)生肌病（嚴(yán)重可導(dǎo)致橫紋肌溶解癥）等不良反應(yīng)。
亞洲人群藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2基因具有421C> A多態(tài)性較為常見，具有變異等位基因的患者瑞舒伐他汀血藥濃度可升高一倍。
藥物相互作用
合并用藥與他汀類藥物均經(jīng)過肝細(xì)胞色素P450（CYP450）同工酶代謝時(shí)能會增加他汀類藥物的血漿濃度。氟伐他汀，匹伐他汀和瑞舒伐他汀的代謝不依賴CYP3A4，因此，這些他汀類藥物的藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較小。
圖1. 他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)處理流程
注：虛線表示當(dāng)患者無癥狀且CK水平降至3倍正常值上限以下但未至正常范圍時(shí)可考慮重啟他汀治療
他汀肝臟不良反應(yīng)
約3%患者在使用他汀的第一年內(nèi)可出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高。肝酶升高通常為輕度升高（<3倍正常值上限）且可逐漸在用藥過程中恢復(fù)，如不伴隨膽紅素升高或肝臟合成功能受損，不代表有臨床和組織學(xué)意義的肝損傷；他汀導(dǎo)致的有臨床意義的藥物性肝損傷較為罕見，發(fā)生率約1例/百萬人年，可能與患者自身體質(zhì)有關(guān)。
圖2. 他汀肝臟不良反應(yīng)的處理流程
參考文獻(xiàn)：
[1]Shih-Chieh, Chien, Po-Sheng, et al. 2019 Taiwan Society of Lipids and Atherosclerosis expert consensus statement on statin intolerance.[J]. Taiwan Yi Zhi, 2018.
[2]榮燕. 他汀類藥物不良反應(yīng)的研究進(jìn)展[J]. 糖尿病天地 2020年17卷8期, 295頁, 2020.
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