心血管疾病負擔日漸加重，已成為全球重大的公共衛生問題，其防治刻不容緩。心力衰竭是心血管疾病管理的'最終戰場'，具有患病率高、再住院率高、病死率高等特點，防治難度極大。
2016年歐洲心臟病學會（ESC）指南正式將射血分數中間值心力衰竭（HFmrEF）定義為左心室射血分數（LVEF）在40%~49%的心力衰竭，旨在細化心力衰竭的分類，更好指導臨床診療。
但目前針對 HFmrEF的研究較少，關于HFmrEF的病理生理學、治療等方面仍然存在不少爭議。
本文從流行病學、臨床特征、病理生理學、治療等方面分別闡述HFmrEF患者的特點，以期加深臨床醫生對于HFmrEF的理解和認識，從而更好地指導臨床治療。
1.據估計，美國2012—2030年，≥18歲的心力衰竭患者將從2018年的600余萬人升至800余萬人，而患病率將從2012年的2.4%上升至2030年的3.0%，且隨著年齡增加患病率明顯升。
2.一項中國高血壓調查分析了2012—2015年入選的22158例參與者，發現在≥35歲的成年人中，心力衰竭的患病率為1.3%，較2000年增加44%；射血分數保留心衰（HFpEF）、HFmrEF和射血分數降低心衰（HFrEF）患病率分別為0.3%、0.3%和0.7%，中/重度舒張功能障礙患病率為2.7%。
3.目前全球大部分研究中的HFmrEF患者占心力衰竭患者的7.5%~25.0%，占比較高。
4.中國心力衰竭中心注冊研究和China-HF研究共同顯示，中國心力衰竭病因中瓣膜病所占比例逐年下降，居于前兩位的病因是冠心病和高血壓。
5.多項大型研究表明，HFmrEF的總體臨床特征介于HFpEF和HFrEF之間。但與HFpEF患者相比，HFmrEF患者更易合并缺血性疾病，主要是冠心病和曾發生急性心肌梗死（AMI）的患者明顯較多，這點與HFrEF患者相似，甚至所占比例更多；而與HFrEF患者相比，HFmrEF患者常合并房性心律失常（包括心房顫動、心房撲動）、高齡，高血壓的患者更多，特征與HFpEF患者接近或更甚。
6.多項研究均發現，與HFrEF患者和HFpEF患者相比，HFmrEF患者中糖尿病患者較多。另外，HFmrEF患者的性別特征更接近HFrEF患者，多為男性，且高脂血癥的患者占比高。
7.有研究注意到了HFmrEF患者因LVEF不同變化趨勢所展現的不同臨床特征，其中HFmrEF改善組預后比HFmrEF惡化組更好，可能HFmrEF穩定組是最應該關注的'真正的'HFmrEF患者，然而研究中HFmrEF穩定組的樣本量過少，需要更多臨床研究探索穩定組患者的特征。
在現有的研究中，HFmrEF的病理生理學機制涉及炎癥、代謝、神經內分泌激活等機制，總體表現介于HFpEF與HFrEF之間，但仍然未完全明確，需要更多的研究來證實其內在機制。①PARADIGM-HF試驗證明，ARNI在HFrEF患者中的明顯益處。②PARAGON-HF試驗發現，射血分數低于中位數57%（45%，57%）的患者獲益更大，將心血管死亡和因心力衰竭住院的主要綜合結局的可能性降低了22%，這其中就包含了部分HFmrEF患者。③中國一項單中心研究發現，沙庫巴曲纈沙坦鈉與鹽酸貝那普利相比可以進一步降低HFmrEF患者心力衰竭再住院風險和終點事件發生風險、逆轉心室重構、改善心功能，且對年齡>65歲、女性和肥胖（BMI>24 kg/m2）患者效果更明顯。目前，沙庫巴曲纈沙坦鈉正式獲批高血壓適應證，成為第六類降壓藥，ARNI在心力衰竭、高血壓或者其他領域的應用仍然值得期待。（2）鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）①多項研究提示，SGLT-2i能夠使心血管獲益，但專門針對SGLT-2i應用于HFmrEF患者的研究較少。②中國一項前瞻性研究發現，在合并2型糖尿病的HFmrEF患者中，達格列凈組相比對照組NT-proBNP、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、可溶性生長刺激因子基因表達2蛋白（ST2）明顯下降，6 min步行距離明顯提高，但對短期（該研究觀察周期為6個月）內的左心室舒張內徑和LVEF無顯著影響。③日本一項前瞻性研究發現，達格列凈可以使得心力衰竭患者經心臟超聲全球縱向應變（GLS）提高，尤其是HFpEF患者，其次HFmrEF患者也得到了提高，而HFrEF患者無明顯提高，反而下降，可能與樣本量較少有關。④艾格列凈相關研究也展示了其對心血管疾病方面的益處。SGLT-2i已經在心力衰竭領域展現了其優越性，未來也將開展更多相關研究，其必將被推向一個嶄新的高度。①SGC代表藥物維利西呱最早在2015年公布的SOCRATES-REDUCED研究結果，該研究擬明確維利西呱，發現從2.5 mg/d滴定到10 mg/d的維利西呱口服劑量愈高，NT-proBNP下降越明顯，另外，12個月后的LVEF上升也越明顯。②針對LVEF≥45%的HFpEF患者的SOCRATES-PRESERVED研究發現，與安慰劑組相比，維利西呱對于患者12周后的NT-proBNP和左心房容積（LAV）的改變無差異，但通過自測評分發現試驗組患者生活質量明顯改善，這提示需要更大樣本和更長隨訪時間的研究來探索維利西呱對于心力衰竭患者的作用。③接著，更大規模的VICTORIA研究公布，對于LVEF<45%的慢性心力衰竭患者來說，與安慰劑組相比，接受維利西呱治療的患者因心血管原因死亡或首次因心力衰竭住院事件風險顯著降低（P=0.02）。以上研究中均包含部分HFmrEF患者，雖然目前缺乏SGC專門用于HFmrEF的研究，但從相關研究中已獲得SGC對HFmrEF患者的益處。GALATIC-HF研究發現，在平均22個月的隨訪中，OM組與安慰劑組相比，HFrEF患者心血管死亡和心力衰竭再入院復合終點絕對風險降低了2.1%，相對風險降低了8%，并且LVEF越低的患者從OM中獲益越大。OM在心力衰竭領域展現了不錯的應用前景，之后能否使HFmrEF和HFpEF患者受益，還需要更多研究加以驗證。（1）原理：在不顯著降低心排血量影響全身供血的基礎上，進行適當的分流可減輕左心房壓力（LAP）。（2）有研究提示，植入房間隔分流器的患者也有可能出現嚴重的房性心律失常。（3）目前房間隔分流器已經在HFmrEF和HFpEF患者身上展現了其優勢，未來研究也將在HFrEF患者中陸續開展。對HFmrEF的探索從未停止，結合目前的研究進展，HFmrEF更像是一個HFpEF和HFrEF的過渡階段，而不是獨特的表型，其病理生理學尚未完全明確；目前心力衰竭領域的4類新藥以及房間隔分流器裝置均在HFmrEF患者的治療上展現出了廣闊的應用前景。未來需要開展更多針對HFmrEF患者尤其是基于不同指標（例如LVEF本身變化趨勢）的亞組研究，以揭開其神秘的面紗。
