The granular dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC)是靈長類動物的在進化中所特有的皮層，在認知過程中起核心作用。大腦皮層的擴張和進化特化，特別是前額葉皮層（PFC），被認為是人類和其他靈長類動物認知的豐富而復(fù)雜的本質(zhì)的基礎(chǔ)。dlPFC與其他大腦區(qū)域有廣泛的連接。
研究者們將非人類靈長類動物用作模型物種，因為它們的復(fù)雜認知，擴展的PFC和遺傳組成最接近人類。單細胞基因組學(xué)目前已成為理解細胞分類學(xué)和大腦進化的核心工具，但先前表征人類PFC的努力在細胞類型分類和非人類靈長類動物的比較范圍內(nèi)并不廣泛。
近日，Nenad Sestan, Andre Sousa和Stephen Strittmatter團隊評估了來自成年人類、黑猩猩、獼猴和狨猴dlPFC的超過60萬個單核轉(zhuǎn)錄組，并將其最新研究成果“Molecular and cellular evolution of the primate dorsolateral prefrontal cortex”發(fā)表在Science雜志上。
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類人猿類靈長類動物
dlPFC細胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分類
作者對來自男性和女性，黑猩猩，恒河猴獼猴和普通狨猴成年死后的dlPFC進行了snRNA-seq（圖1A）。基于無監(jiān)督聚類、標記基因表達譜分析以及與已發(fā)表的人和小鼠單細胞和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)集的轉(zhuǎn)錄組學(xué)整合，作者定義了3個層次相關(guān)的神經(jīng)元，神經(jīng)膠質(zhì)和非神經(jīng)亞型分類法（圖1B）。在所有4個靈長類物種中檢測到29個亞類和114個亞型中的大多數(shù)（圖1B）。
圖1.類人猿靈長類動物dlPFC的轉(zhuǎn)錄組學(xué)細胞分類
類人猿靈長類動物
dlPFC亞型的細胞和轉(zhuǎn)錄組變化
dlPFC的多方面功能需要協(xié)調(diào)已經(jīng)經(jīng)歷大量特化的多種細胞類型，其中可能包括新細胞亞型的出現(xiàn)，共享或保守細胞類型豐度的變化，細胞間異質(zhì)性的變化或保守細胞類型中分子特征的重組（圖2A）。
作者評估了五種物種特異性亞型（圖2B）對于這些物種是否具有轉(zhuǎn)錄學(xué)上的獨特性證實了證明物種特異性亞型的檢測不僅限于本研究中分析的供體。雖然大多數(shù)亞型在四種分析的靈長類動物中共享，但它們相對豐度的變化可以促進不同的細胞網(wǎng)絡(luò)。
當亞類內(nèi)的細胞亞群在物種內(nèi)轉(zhuǎn)錄學(xué)上變得更加多樣化或更均勻時，物種之間細胞多樣性的差異也可能出現(xiàn)。作者揭示了跨物種每個同源亞類內(nèi)細胞之間的整體轉(zhuǎn)錄組異質(zhì)性（圖2C）。
這一結(jié)果表明，細胞類型異質(zhì)性可能存在一種機制，即最初在不同亞型之間共享的基因可變，從而導(dǎo)致更大的亞型間轉(zhuǎn)錄組差異。物種差異也可能由同源類型中的不同基因表達引起。觀察到的轉(zhuǎn)錄組分化模式反映了四個物種之間的進化距離，人類 - 黑猩猩對顯示出最小的轉(zhuǎn)錄組分化，而黑猩猩-狨猴對顯示出最大的（圖2D）。
總之，這些數(shù)據(jù)表明多種變異源導(dǎo)致類人猿之間的神經(jīng)元，神經(jīng)膠質(zhì)和非神經(jīng)細胞類型差異。
圖2.dlPFC亞型在類人猿類動物中的共享和發(fā)散特征
興奮性神經(jīng)元亞型的保守和發(fā)散特征
每個物種中的興奮性神經(jīng)元由多種亞型組成，這些亞型預(yù)測具有不同的性質(zhì)（圖3A）。與人類，黑猩猩和獼猴相比，該亞類的狨猴亞型在UMAP上的分離較少，并且表達的區(qū)分它們的基因較少（圖3B）。圖3C顯示了每個物種的差異表達基因的基因本體富集，與突觸傳遞中涉及的細胞外基質(zhì)和鈣離子結(jié)合功能相關(guān)的過程。
作者進一步過濾了具有物種和亞類限制表達模式的基因，從而在每個物種中產(chǎn)生了20至51個具有潛在更高功能相關(guān)性的基因（圖3D）。
圖3.dlPFC興奮性神經(jīng)元亞型的分類學(xué)和發(fā)散特征
中間神經(jīng)元亞型的保守和發(fā)散特征
基于標記基因表達和轉(zhuǎn)錄組學(xué)與其他人和小鼠單細胞RNA-seq數(shù)據(jù)的整合（圖4A），作者將抑制性神經(jīng)元分為9個亞類。根據(jù)譜系相關(guān)標記表達，這些抑制性神經(jīng)元亞型被預(yù)測具有不同的發(fā)育起源。
通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)與人MTG抑制神經(jīng)元的整合來估算層分布顯示，SST和PVALB抑制性神經(jīng)元亞型優(yōu)先位于L2至L6，而L1抑制性神經(jīng)元僅包括ADARB2 KCNG1，VIP和LAMP5亞型（圖4B）。
通過在人體組織中對SST和RELN進行原位雜交來確認這些抑制性神經(jīng)元的存在，RELN是snRNA-seq數(shù)據(jù)中標記人L1表達SST的抑制性神經(jīng)元的基因（圖4C）。這些結(jié)果表明，人類L1中存在表達SST的抑制性神經(jīng)元，以及靈長類抑制神經(jīng)元之間突觸通訊的可能重組。
結(jié) 論
作者對最常研究的類人猿類動物中的dlPFC神經(jīng)元，神經(jīng)膠質(zhì)和非神經(jīng)細胞進行了全面的轉(zhuǎn)錄組學(xué)調(diào)查。揭示和表征了細胞類型轉(zhuǎn)錄組學(xué)譜，組成和多樣性的物種差異，包括與dlPFC的進化特化和功能相關(guān)的物種差異。
總之，作者的研究結(jié)果表明，這些數(shù)據(jù)是未來研究選擇靈長類動物模型或開發(fā)人類特定平臺來模擬疾病的資源。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1126/science.abo7257
Ma S, Skarica M, Li Q, Xu C, Risgaard RD, Tebbenkamp ATN, Mato-Blanco X, Kovner R, Krsnik ?, de Martin X, Luria V, Martí-Pérez X, Liang D, Karger A, Schmidt DK, Gomez-Sanchez Z, Qi C, Gobeske KT, Pochareddy S, Debnath A, Hottman CJ, Spurrier J, Teo L, Boghdadi AG, Homman-Ludiye J, Ely JJ, Daadi EW, Mi D, Daadi M, Marín O, Hof PR, Rasin MR, Bourne J, Sherwood CC, Santpere G, Girgenti MJ, Strittmatter SM, Sousa AMM, Sestan N. Molecular and cellular evolution of the primate dorsolateral prefrontal cortex. Science. 2022 Aug 25:eabo7257. doi: 10.1126/science.abo7257. Epub ahead of print. PMID: 36007006.
編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團隊）
