近日，美國預(yù)防心臟病學雜志一篇文章指出，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是血管“毒素”。LDL-C可導致很多人死亡和殘疾，其危害比任何其他已知的代謝物都大。
作者呼吁，目前迫切需要更早（earlier）、更深入（more intensively）、更精確（greater precision）地降低動脈粥樣硬化性心血管疾病風險。
作者認為，將LDL-C視為血管毒素是合理的。LDL-C是脂蛋白代謝的終末產(chǎn)物。LDL顆粒有兩種途徑清除：由肝LDL受體清除，或進入到內(nèi)膜下并被巨噬細胞清除。
LDL-C顆粒可使內(nèi)皮功能障礙，并促進炎癥和促血栓形成。孟德爾隨機化研究發(fā)現(xiàn)，血LDL-C水平越高，無論遺傳多態(tài)性如何，ASCVD的風險就越高；反之亦然，LDL-C水平越低，風險越低。這與毒理學原理是一致的。
Brown 和 Goldstein 指出PCSK9的發(fā)現(xiàn)清楚地表明了許多脂質(zhì)學者長期以來一直提出的重要教訓：越早將LDL-C保持在非常低的水平，發(fā)展成動脈粥樣硬化的可能性就越低。
早在1996年他們就曾說過，如果等到患者出現(xiàn)癥狀再決定治療，最早的臨床表現(xiàn)可能就是猝死。
心血管界泰斗，92歲高齡的Eugene Braunwald教授也曾指出，如果從年輕時就保持較低的LDL-C水平，就可長命百歲。
作者表示，如果將LDL-C很早就保持在非常低的水平，將減弱炎癥對動脈內(nèi)皮的影響，就不會有膽固醇啟動免疫反應(yīng),并誘導泡沫細胞形成和動脈粥樣硬化進展，避免發(fā)展為斑塊和血栓形成。
Steinberg和Grundy指出，目前的指南過于保守。他們認為，隨機對照試驗的時間會過長，并且需要的受試者數(shù)量難以承受。降低LDL-C的核心原則應(yīng)是“低一點，好一點”和“早一點，好一點”。
此外，他們指出，由于證據(jù)如此令人信服，RCT根本沒有不必要，正如很明顯吸煙是有害的，盡管 RCT從未“證明”這一點；RCT也沒有顯示在跳出飛機后降落傘有用。
有學者則表示，這樣的試驗在邏輯上不可行，因為需要幾十年才能完成，而且在如此長的隨訪期內(nèi)堅持隨機分配的方法將難以維持。
改善生活方式是有益的，但問題使很少有人成功。如果僅通過生活方式能在早期將LDL-C保持在非常低的水平，益處是巨大的，但問題是，就像肥胖減肥和戒煙一樣，很難成功。
哺乳動物、靈長類動物、生活在遠離“現(xiàn)代文明”的土著生活的人，以及那些從出生就導致極低 LDL-C 突變的人，很少或沒有明顯的動脈粥樣硬化。研究發(fā)現(xiàn)，可避免動脈粥樣硬化的LDL-C 水平低于1 mmol/L。
一項147名足月新生兒中，平均 LDL-C為0.52±0.26 mmol/L，盡管發(fā)育速度非常快，但即使是新生兒也需要很少的 LDL-C。從生命早期就保持低膽固醇水平的動物、靈長類動物和人類幾乎沒有動脈粥樣硬化這一事實都表明，“正常”的不會導致致動脈粥樣硬化的 LDL-C水平很低。
作者指出，載脂蛋白的主要作用是促進膽固醇從血液和身體中排出。當功能受損時，動脈粥樣硬化就會發(fā)生，并導致過量的循環(huán)膽固醇通過LDL顆粒和致動脈粥樣硬化的載脂蛋白 B 殘余物通過胞吞作用沉積在中到動脈內(nèi)膜中。
致動脈粥樣硬化的載脂蛋白 B (ApoB)脂蛋白包括 LDL、極低密度脂蛋白 (VLDL) 和中密度脂蛋白 (IDL)。這些脂蛋白是有毒的，將甾醇、氧甾醇、氧化磷脂和有毒脂質(zhì)（例如氧化脂肪酸）輸送到動脈中并加劇炎癥，這是動脈粥樣硬化形成的主要驅(qū)動力。
也有學者指出，如果整個人群的LDL-C降至新生兒水平，動脈粥樣硬化很可能成為罕見病。基于目前的證據(jù)，似乎最好將 LDL-C 目標設(shè)定在1 mmol/dl。
FOURIER 和 ODYSSEY試驗發(fā)現(xiàn)，LDL低于 0.5 mmol/L，不良事件的發(fā)生率也并未高于安慰劑。即使將LDL降至最低水平0.26 mmol/L，也沒有明顯增加認知障礙/癡呆、出血性中風和腫瘤風險。
作者認為，對于動脈粥樣硬化性心血管病事件的預(yù)防是不充分的，他說，“沒有醫(yī)生會等著腦中風后才治療高血壓，直到腎臟衰竭或視網(wǎng)膜出血后才治療糖尿病。但相比之下，目前針對解決高膽固醇血癥的治療，通常要等到心血管事件發(fā)生后才開始。”
來源：Makover ME, Shapiro MD, Toth PP. There is urgent need to treat atherosclerotic cardiovascular disease risk earlier, more intensively, and with greater precision: A review of current practice and recommendations for improved effectiveness. Am J Prev Cardiol. 2022, 12:100371.
