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▎藥明康德內容團隊編輯

血脂異常，特別是“壞膽固醇”[低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]水平升高，是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病性危險因素，其他含有載脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白，如脂蛋白（a）[Lp(a)]、富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）及其殘粒也參與了ASCVD的病理過程。《中國血脂管理指南（2023）》指出，在已患ASCVD人群中，“壞膽固醇”達標率僅為6.8%。

臨床上，他汀類藥物通常是降脂的首優選擇，但部分患者在經過他汀類藥物治療后仍存在顯著的殘余ASCVD風險。因此，我們仍然需要新型藥物來更好降低“壞膽固醇”和其他致動脈粥樣硬化顆粒的新型藥物。過去的幾十年間，降脂藥領域在研究方面蓬勃發展，新興藥物包含小分子藥物，如bempedoic acid、volanesorsen、evinacumab；PCSK9抑制劑，如依洛尤單抗（evolocumab）和阿利西尤單抗（alirocumab）等；小干擾RNA（siRNA）；反義寡核苷酸（ASO）；基于CRISPR/Cas9的療法和非編碼RNA療法等。這些藥物表現出不同的降脂效果，部分藥物最大降脂幅度可達98%，部分新型療法可以實現更長效（接近半年）的效果，《醫學新視點》為您盤點全球部分新型降脂療法，以饗讀者。

整體而言，新興降脂療法著重關注：1）通過減少導致動脈粥樣硬化顆粒，如Lp(a)、低密度脂蛋白等，達到降低ASCVD事件風險；2）針對富含甘油三酯（TG）脂蛋白水平過高患者，降低罹患胰腺炎的風險。

本文將側重于盤點調控低密度脂蛋白、甘油三酯、Lp(a)和高密度脂蛋白（HDL）的新型藥物。

前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）是一種主要在肝臟中產生的酶，可與肝細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）相結合并使其降解，而后血漿“壞膽固醇”水平將升高。因此，抑制PCSK9可增加LDLR數量，從而使“壞膽固醇”水平降低。

▲PCSK9作用機制和PCSK9單克隆抗體（圖片來源：參考文獻[2]）

目前，針對PCSK9開發的幾種單克隆抗體均取得重要進展，如已經在中國獲批上市的2種全人源單抗：依洛尤單抗、阿利西尤單抗。研究顯示，無論是單藥治療或與他汀類聯合用藥，還是他汀不耐受或雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者用藥，依洛尤單抗均可使“壞膽固醇”水平降低53%~75%。阿利西尤單抗同樣表現不俗，無論是單藥治療或與他汀類聯合用藥，還是他汀不耐受患者用藥，阿利西尤單抗均可使“壞膽固醇”水平降低39%~58%。據不完全統計，目前全球還有多款PCSK9抑制劑進入臨床不同階段，如recaticimab、tafolecimab 等。

“降脂新星”英克司蘭鈉（inclisiran）是PCSK9 siRNA。研究表明，其“壞膽固醇”降幅與PCSK9單抗相當而作用更持久，注射一劑療效可維持半年，屬超長效PCSK9抑制劑。此前，The Lancet Diabetes & Endocrinology公布了英克司蘭鈉的4年隨訪數據，表明英克司蘭鈉可強效、持久降脂，4年平均“壞膽固醇”降幅達44.2%，每年兩次inclisiran注射治療還能顯著降低PCSK9及其他血脂水平。據公開資料顯示，英克司蘭鈉已獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，作為飲食的輔助療法，用于成人原發性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合性血脂異常患者的治療。

ACLY可催化檸檬酸鹽和輔酶A轉化為草酰乙酸和乙酰輔酶A，乙酰輔酶A對膽固醇的生物合成至關重要。ACLY抑制劑可使乙酰輔酶A和膽固醇合成減少，增加LDLR數量，降低“壞膽固醇”水平。Bempedoic acid是ACLY抑制劑，屬于膽固醇合成抑制劑。此前，《美國醫學會雜志》（JAMA）公布的相關數據顯示，bempedoic acid可將LDL-C降低30.2 mg/dL（21.3%），并可將主要心血管事件發生風險降低30%。

Pemafibrate是一種新型PPARα激動劑，可以選擇性結合PPARα受體調控PPARα的表達，從而降低血清甘油三酯水平。此前，pemafibrate的大規模、國際多中心RCT以心血管結局為主要終點的3期臨床試驗PROMINENT研究結果顯示，pemafibrate雖然能夠降低2型糖尿病患者甘油三酯水平，但并未降低心梗、中風或心血管疾病死亡復合事件風險。研究因未獲得預期結果提前終止，推測可能與其同時升高“壞膽固醇”（12.3%）和ApoB（4.8%）有關。不過，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中，pemafibrate仍具有降低ASCVD風險的潛力。

ω?3脂肪酸指主要含二十碳五烯酸（EPA）和/或二十二碳六烯酸（DHA）的魚油制劑。二十碳五烯酸乙酯（IPE）是乙酯化的EPA。研究顯示，在甘油三酯分別為2.3 mmol/L~5.6 mmol/L和≥5.6 mmol/L的患者中，ω?3脂肪酸（4 g/d）可使其甘油三酯水平分別降低約20%~30%和≥30%。目前，中國及國際指南推薦：在排除其他原因、并經他汀類等藥物治療后，甘油三酯仍≥5.6 mmol/L甚至11.3 mmol/L的嚴重高甘油三酯血癥患者，加用ω?3脂肪酸（IPE或EPA+DHA）以降低甘油三酯水平。

ApoC3是通過抑制脂蛋白脂酶（LPL）和肝脂酶活性而調控乳糜微粒（CM）與極低密度脂蛋白代謝的關鍵Apo。ApoC3第2代反義寡核苷酸（ASO）volanesorsen的3期臨床試驗數據顯示，其降甘油三酯幅度可達77%，但同時有較高比例（48.5%）患者出現血小板計數減少（＜10 萬/ml）。

ANGPTL3是通過抑制脂蛋白脂酶活性而調控極低密度脂蛋白代謝的關鍵蛋白。

ANGPTL3全人源單抗evinacumab在純合子家族性高膽固醇血癥患者中的研究（ELIPSE HoFH）結果顯示，在現有的降脂治療基礎上，evinacumab仍可進一步降低患者“壞膽固醇”水平近50%。

Vupanorsen是靶向ANGPTL3 mRNA的GalNAc的綴合修飾反義寡核苷酸（ASO），可顯著降低高脂血癥、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病患者甘油三酯水平。2a期試驗結果顯示，接受劑量為80 mg（每四周一次）的vupanorsen治療的患者中，與安慰劑相比，空腹甘油三酯水平平均下降44%。

流行病學研究顯示，Lp(a)與ASCVD及主動脈瓣鈣化密切相關。降低Lp(a)的新興藥物包括Apo(a)反義寡核苷酸（ASO），如IONIS-APO(a)L_Rx、IONIS-APO(a)_Rx，以及Apo(a)siRNA，如olpasiran、SLN360。

一項納入Lp(a)≥10 mg/dl的健康成人1期試驗結果顯示，IONIS-APO(a)_Rx可以劑量依賴性的方式顯著降低Lp(a)水平：100 mg組降幅為39%、200 mg組降幅為59%、300 mg組降幅為77%。一項納入Lp(a)≥30 mg/dl的受試者的1/2a期試驗結果顯示，IONIS-APO(a)L_Rx降低Lp(a)水平的幅度高達92%。

高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），俗稱“好膽固醇”。“好膽固醇”可將外周組織或器官中多余膽固醇吸收轉運至肝臟并排泄于體外，而血管內膽固醇蓄積正是動脈粥樣硬化斑塊形成的重要原因。基于此背景，有學者提出“好膽固醇”或可起到逆轉斑塊的作用。

載脂蛋白A1（apoA1）是一種在肝臟和腸道中合成的蛋白質，是“好膽固醇”的主要構成成分。比較遺憾的是，目前兩項重組apoA1的臨床隨機對照試驗未獲得理想結果。MILANO-PILO試驗納入急性冠脈綜合征患者，發現相比于安慰劑，使用重組apoA1未能使斑塊體積消退。CARAT試驗旨在評估補充重組apoA1對ACS患者動脈粥樣硬化斑塊體積變化的影響，但相比于安慰劑，重組apoA1也未能對ACS患者的斑塊體積產生明顯影響。

降脂治療的目標在于降低ASCVD風險，他汀類是預防和治療ASCVD的基石，但即使采取最佳他汀類治療策略，患者也存在顯著的殘余ASCVD風險。因此，靶向低密度脂蛋白膽固醇和其他致動脈粥樣硬化顆粒的降脂藥仍存在發展空間。過去的幾十年間，多種新興降脂藥的出現帶來了新的干預策略，在降脂療效方面展現出了令人驚喜的臨床結果。此外，IncRNA、非編碼RNA和基于CRISPR/Cas9的療法也有望在降脂方面發揮更大的作用。