在人類血脂譜中，脂蛋白(a) [Lp(a)]是個特立獨行者。它與其他血脂成分如低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等之間關聯不大，飲食、生活方式等對其影響甚微。Lp(a)水平的高低主要由遺傳因素決定，一生中波動較小、相對穩定。對約1/5的人群來說，這是個與生俱來的“壞分子”（>50 mg/dl）[1]，Lp(a)水平升高與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險顯著增高獨立相關。尷尬的是，你明知如此也不能拿它怎么辦，因為缺乏特異性治療方法。
但這種情況可能很快就會改觀。2019年，美國國家脂質協會（NLA）發布關于臨床實踐中Lp(a)應用的科學聲明，提出應用Lp(a)水平指導ASCVD一級和二級預防的治療策略[2]。更令人振奮的是，諾華公司首個靶向Lp(a)的生物制劑Pelacarsen（TQJ230）在Ⅱb期臨床試驗中表現喜人，被證實可降低ASCVD患者Lp(a)水平達80%[3]，目前該藥已進入全球Ⅲ期關鍵試驗階段。近日，Pelacarsen已獲得我國國家藥監局“突破性治療藥物”認定。
脂蛋白(a)大事記：從發現到瞄準，逾50年歷程
1963年：
挪威遺傳學家Berg首先發現Lp(a)并命名[4]
1972年：
Dahlen等首次發現血清Lp(a)與動脈粥樣硬化有關[5]
1988年：
Lp(a)被公認為冠心病新的獨立危險因素[6]
2016年：
歐洲ESC/EAS指南推薦對高危、有早發CVD家族史和CVD風險評估處于臨界水平的患者測定Lp(a)水平[7]
2019年：
歐洲ESC/EAS指南推薦所有成人一生中至少進行一次Lp(a)評估[8]
2020年：
Pelacarsen Ⅱ期臨床結果發表于《新英格蘭醫學雜志》[3]，有望成為首個靶向Lp(a)的治療藥物
脂蛋白(a)：我是誰？從哪里來？到哪里去？
Lp(a)主要在肝臟合成。這個高分子復合物由脂質和蛋白質兩部分組成：脂質部分主要是位于核心部位的LDL樣微粒（注：我只是長得像LDL而已，實質上與LDL沒啥關系）；蛋白質部分則位于外周，由兩種載脂蛋白[Apo(a)和ApoB100]通過二硫鍵連接而成（圖1）。
圖1. Lp(a)的結構圖
特別強調的是，Lp(a)雖然與LDL成分相似，但是一種完全獨立的血脂成分，與其他脂蛋白之間并不能相互轉化，其代謝也是獨來獨往，其水平與其他血脂成分并不相關。管它LDL-C水平高或低，Lp(a)表示與我何干？一個人的Lp(a)水平80%~90%由基因決定，管你吃多吃少、吃肉吃素，Lp(a)還是表示與我何干？
既然這么拽，Lp(a)對于機體很重要嗎？從理論上講是的，人類進化了這么久，也不太可能允許一個廢物在機體內存在。目前認為，它最可能的生理作用是參與傷口愈合和減少出血，但實際上許多個體的血漿Lp(a)水平為零或很低（可能受限于檢測手段），也沒有引起任何癥狀或疾病[9]。可以說，到目前為止，Lp(a)的生理功能仍不十分明確。
一圖了解：脂蛋白(a)水平升高的危害及致病機制鏈
但至少可以肯定的是，Lp(a)水平升高與多種心血管不良結局相關，包括心肌梗死風險增加3~4倍，主動脈狹窄風險增加3倍，冠狀動脈狹窄風險增加5倍等，這已得到眾多高質量證據支持（表1）[10]。
表1. Lp(a)水平升高對不同心血管結局的影響
那么，Lp(a)是如何導致ASCVD等不良結局的呢？目前有一種“雙管齊下”的理論，涉及Lp(a)成分中的Apo(a)和LDL樣顆粒（圖2）。花開兩朵，各表一枝。先說說Apo(a)——載脂蛋白(a)，其與纖溶酶原具有同源性，并在體外被證實可抑制纖溶。因此，它可能促進斑塊破裂處的血栓形成或血管狹窄處的湍流，從而導致血管阻塞或促進血栓形成。另一方面，LDL樣顆粒可能促進內膜膽固醇沉積、炎癥或氧化磷脂，從而導致動脈粥樣性狹窄或主動脈瓣狹窄。但即使是非常高水平的Lp(a)，其膽固醇含量也低于傳統LDL臨界值，因而，LDL樣顆粒這部分的致病貢獻可能比較少[2,10]。
圖2. Lp(a)水平升高的可能病理生理機制
Pelacarsen——最具潛力的靶向降低脂蛋白(a)的藥物就是它！
綜上可見，Lp(a)水平升高對心血管系統是個重大威脅。關于Lp(a)臨界值的界定，2016中國成人血脂異常防治指南將>30 mg/dl定義為Lp(a)異常；而最新的2019美國NLA科學聲明推薦Lp(a)≥50 mg/dl為水平升高，按這個標準全球人口的20%均存在Lp(a)水平升高[2]。盡管Lp(a)水平升高常見，但缺乏針對性治療藥物。他汀類可有效降低LDL-C，而對Lp(a)效果不明確，甚至有證據顯示其可增加Lp(a)水平。煙酸及PCSK9抑制劑可一定程度降低Lp(a)水平，但降幅僅為20%~30%。鑒于Lp(a)水平呈高度偏態分布，即CVD患者的Lp(a)水平可能很高，20%~30%的降幅往往不足以使患者達標。
關注Lp(a)臨床意義的時代已經到來，但迄今尚無靶向降低Lp(a)的藥物獲批用于臨床。正在研發的藥物之中，目前最具治療潛力、備受期待的非Pelacarsen莫屬。這是一種靶向Apo(a)的反義寡核苷酸（ASO）藥物，通過GalNAc遞送系統，Pelacarsen結合膜細胞進入肝細胞后，通過抑制Apo(a) mRNA，從而使Apo(a)的表達減弱，繼而降低Lp(a)水平（圖3）。
圖3. Pelacarsen的作用機制：抑制Apo(a)的表達
Ⅱb期臨床試驗顯示，Pelacarsen 20 mg每周1次皮下注射可使ASCVD患者Lp(a)水平下降80%，且總體安全性良好，不良事件發生率與安慰劑相似[3]。目前，全球大規模Ⅲ期臨床試驗正在進行中，將進一步驗證Pelacarsen干預Lp(a)帶來的心血管獲益，結果令人期待。
結語
對相當比例的人群而言，血循環中Lp(a)水平升高是件“命中注定”的壞事，但這回，它很可能被精準擊中，從而使這個難題被完美解決掉。Pelacarsen將有望成為首個靶向強效降低Lp(a)并帶來心血管獲益的藥物！調脂治療的新曙光就在前方！
參考文獻
1. Utermann G, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1989; 86(11): 4171-4174.
2. Wilson DP, et al. J Clin Lipidol. 2019; 13(3): 374-392.
3. Tsimikas S, et al. N Engl J Med. 2020; 382(3): 244-255.
4. Berg K. Acta Pathol Microbiol Scand. 1963; 59: 369.
5. Dahlen G, et al. Acta Med Scand suppl. 1972; 531: 11.
6. Nordestgaard BG, et al. Eur Heart J. 2010; 31(23): 2844-2853.
7. 2016 ESC/EAS lipid management guideline.
8. 2019 ESC/EAS lipid management guideline.
9. Jiangxi J Med Lab Sci. 2007; 25(2): 156-158.
10.https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2019/07/02/08/05/lipoproteina-in-clinical-practice
（來源：《國際循環》編輯部）
