【摘要】二尖瓣病變在獲得性成人心臟瓣膜病中高居第二位，其致死、致殘率均較高。人口老齡化的加劇使得我國二尖瓣退行性病變及功能性病例逐年增加，重度二尖瓣反流是最常見的臨床表現形式之一。本文主要介紹二尖瓣相關概念、現有治療方法、主要治療器械以及行業發展前景。
一、基本概念
1、心臟瓣膜
人的心臟有四個主要的腔，即左心房、右心房、左心室與右心室，與之對應的有四組瓣膜，分別是二尖瓣，三尖瓣，主動脈瓣和肺動脈瓣。心臟瓣膜的作用類似單向閥，保證血液單方向運動。
2、二尖瓣與二尖瓣反流
二尖瓣（mitral valve）為左心房與左心室之間的瓣膜，保證血液以一定流量由左心房向左心室方向流動。正常的二尖瓣結構由二尖瓣環、二尖瓣葉、腱索和乳頭肌組成。
二尖瓣功能的完整性要求二尖瓣環大小合適、瓣葉機構完整、乳頭肌收縮牽拉腱索發揮瓣葉的支撐作用以及左室肌肉收縮產生關閉力量適當和心室形態功能正常。以上任何一個因素出現異常都會導致二尖瓣反流（mitral valveregurgitation, MR）。
3、二尖瓣反流的分型
目前，醫學界公認的瓣膜反流分型為哈佛大學醫學院Carpentier醫生根據其病變特點進行命名的Carpentier分型。
Ⅰ型系瓣膜運動正常者，瓣膜本身無病變或病變較輕；主要由于繼發性瓣環擴張所致，如擴張型心肌病患者的功能性二尖瓣反流。
Ⅱ型系瓣膜過度運動者；見于腱索冗長、斷裂等原因所致瓣膜脫垂的患者。
Ⅲ型系瓣膜運動受限者，見于風濕性心臟瓣膜損害、退行性變所致瓣葉鈣化、缺血性心臟病的人群。
二、現有治療技術分類
1、傳統外科治療
傳統外科治療方法主要包括瓣膜置換以及瓣膜成形兩種方法。
（1）瓣膜置換術
自20世紀50年代體外循環機問世以來，心臟瓣膜的外科手術有了重要的發展。1960 Start用籠球式人工機械心臟瓣膜（簡稱機械瓣）置換二尖瓣成功，開始了機械瓣置換心臟瓣膜病的臨床應用。1968年Carpentier用戊二醛高壓固定法使人工生物心臟瓣膜(簡稱生物瓣)的使用壽命顯著延長，從而使生物瓣可以應用于臨床。
我國1965年實行首例瓣膜置換術，至今已有50余年歷史。目前，國內臨床上主要應用的人工心臟瓣膜也主要分為機械瓣和生物瓣兩種。
但是兩種瓣膜各有自身優缺點。機械瓣使用壽命較長，但其必須終生進行抗凝治療，且可能導致血栓或出血等風險；生物瓣膜則有較好的生物相容性，只需短期抗凝，血流動力學性能好，但容易出現鈣化、破損以及撕裂等問題。
（2）瓣膜成形術
瓣膜成形術包括二尖瓣瓣環成形術、腱索斷裂成形術、腱索延長成形術、乳頭肌功能障礙成形術等多種成形術。
相較于瓣膜置換，瓣膜成形術保留了自身瓣膜，保持了心臟整體協同性，有利于術后心功能恢復，且不用長期抗凝，術后生活質量顯著提高。
對于老年患者的二尖瓣退行性病變，心臟瓣膜成形術是首選的外科治療方法。但由于我國風濕性心臟病患者較退行性病變患者多，與國外在病種上有所不同，因此瓣膜成形術在我國開展較少，與國外存在較大差距。
2、微創外科治療
隨著微創手術理念的不斷發展，心臟瓣膜手術也迎來微創時代。微創心臟外科(minimal invasive cardiac surgery，MICS)主要包括不停跳心臟瓣膜微創手術和完全胸腔鏡下心臟瓣膜手術。達芬奇手術機器人系統問世以來，已經實現了完全胸腔鏡下二尖瓣修復等手術，
微創二尖瓣手術是最早和最常用的機器人心臟瓣膜手術。與傳統手術相比，微創手術皮膚切口小（1~2cm），恢復快（5~7天即可出院），且費用低于傳統心臟手術。
我國心臟瓣膜病的微創外科治療雖然起步較晚但發展迅速，目前，微創手術已經成為主要研究方向，隨著手術器械不斷完善以及機器人的輔助手術，微創外科治療將占有更高的比重。
3、介入治療
對于無法耐受外科手術的高危患者，介入心臟瓣膜為一種有效的治療手段。
（1）經皮二尖瓣球囊成形術(pereutaneous mitral balloon valvuloplasty，PMBV)
經皮二尖瓣球囊成形術(percutaneous balloon mitral valvuloplasty，PBMV)是利用球囊擴張的機械力量使粘連的二尖瓣葉交界處分離，以緩解瓣口狹窄程度。
（2）經導管二尖瓣修復或置換術
經導管二尖瓣修復術包括緣對緣瓣葉修復術、瓣環成形術（直接或間接）、人工腱索重建術以及心室重構術。主要代表有MitraClip、Cardioband、NeoChord等。
經導管二尖瓣置換術則包括瓣中瓣（valve in valve）、環中瓣（Valve in ring）、自體環中瓣（Valve in native ring）以及自體瓣中瓣（Valve in native vavle）技術。它是使用導管介入的方法，將人工瓣膜在體外壓縮裝載到輸送系統，沿著血管路徑或者穿心尖，送達自身二尖瓣瓣環處，并將人工瓣膜釋放固定在二尖瓣瓣環內替換自身瓣膜。
三、市場規模
我國是心臟瓣膜疾病高發國家， 目前心臟瓣膜病的病因主要為風濕性心臟病（簡稱風心病），患者較為年輕。2015全球疾病負擔研究數據顯示，全球風心病在發展中國家情況仍十分嚴峻：全球有3340萬風濕性心臟病患者，中國有707萬人患風心病，每年有7.3萬人死于風心病。
但隨著人口老齡化，老年進行性瓣膜病(Senile degenerative heart valvular disease,SDHVD)的發病率不斷上升，即將成為我國瓣膜病的首要病因。目前我國還沒有權威性的老年瓣膜病全國范圍流行病學調查數據，根據2003、2014我國湖南、河北地區性的統計數據（n=3948，年齡>60）：老年群體（>65歲）瓣膜病發病率約為2.05%-13.4%。2016年大規模瓣膜病隊列研究 OxVALVE-PCS(OxVALVE Population Cohort Study)結果顯示,在發達國家大于65歲以上無瓣膜性心臟病（VHD）既往史的人群中,初次篩查出中重度VHD患病率高達6.4% 。
二尖瓣膜病患者是心臟瓣膜外科最大的群體，而二尖瓣反流（MR）則是最常見的心臟瓣膜疾病。據估計，僅在美國，就有410萬例MR患者，其中167萬需要手術治療，但僅有3萬例MR患者接受外科手術（49%由于高齡等因素無法接受手術治療，而49%未至醫院就診）。
我國MR具體發病率尚沒有權威數據統計，根據復旦大學附屬中山醫院大樣本心超數據庫分析，MR也是我國最常見的瓣膜疾病。根據《2015中國心臟外科和體外循環數據白皮書》中數據，我國二尖瓣外科手術量超過4萬例/年，絕大多數MR患者未得到有效治療。隨著我國老齡化進程的加劇以及新器械的研發，我們認為，二尖瓣手術器械市場需求將持續增長。
四、主要器械及公司
雖然二尖瓣手術器械種類繁多，但大多數仍處于臨床實驗階段，且多集中于介入類器械。以下針對目前較為成熟的二尖瓣產品/技術進行總結歸納。
1、瓣葉緣對緣修復產品
此類產品代表為MitraClip。MitraClip系統為美國雅培公司開發，它是在緣對緣技術啟發下，通過一個外觀呈V型的小夾子將二尖瓣瓣葉夾合在一起而改善嚴重MR。MitraClip已于2008年3月通過CE認證并在歐洲、土耳其、澳大利亞等地上市，2013年10月獲得美國FDA認證。目前，全球已開展50000余例MitraClip手術，是目前唯一在全世界得到廣泛應用、商品化的二尖瓣介入治療產品。
2、二尖瓣環成形產品
（1）Mitralign
Mitralign系統（Mitralign，lnc.,Tewkbury,Massachusetts,USA）于2016年2月獲得歐洲CE認證且已完成美國FDA臨床實驗計劃申報。其治療機制為瓣環環縮，對瓣葉和腱索損壞的MR無效。有研究數據表示，Mitralign系統可能在三尖瓣反流方面更具前景。
（2）Cardioband
Cardioband系統為以色列公司Valtech Cardio（公司已于2016年被美國Edwards Lifesciences收購）開發的一種局部瓣膜成形系統。Cardioband系統采用股靜脈穿刺的技術，即導管從股靜脈穿入，穿過橫隔膜進入心臟。該系統的修復二尖瓣環的裝置是為每個患者量身定制的。該系統也已于2015年9月取得CE認證。
（3）CARILLON系統
CARILLON系統為Cardiac Dimension公司開發，是經冠狀靜脈竇間接二尖瓣環成形系統。雖然該系統于2011年取得CE認證，但由于手術成功率較低，推廣進程緩慢。有消息稱，該系統近期準備進行大型臨床實驗。
3、人工腱索
（1）NeoChord
NeoChord (Neochord, Inc., Minnetonka, Minnesota)原理是將人工腱索經心尖途徑送入左室，一端連接左室心肌，另一端連接二尖瓣，形成人工腱索從而改善二尖瓣反流程度。NeoChord DS1000系統已于2013年1月獲得CE認證。
（2）Harpoon
Harpoon系統為Harpoon Medical公司開發，該裝置在食管超聲引導下經心尖置入。2016年5月，Imperial College London Brompton醫院完成英國第一例Harpoon Device修復術。其操作簡單，效果良好，且其預計售價將低于NeoChord。
4、二尖瓣置換
該方向是目前競爭最為激烈的方向，國內也有紐脈、賽諾等公司在研發相關器械。目前有包括CardiAQ、Tiara、Medtronic TMV、Highlife TMV、Fortis、Cardiovalve、Endovalve、Gorman TMV和MitrAssist等在內的多種瓣膜正處于研發狀態，其中8種已經進入人體試驗階段，但尚未有成熟產品出現。
五、發展趨勢分析
整體來看，二尖瓣治療器械已經獲得大量資本和器械巨頭布局，有望成為主動脈瓣領域之后瓣膜領域最大爆發領域。由于二尖瓣瓣膜病變原因更為復雜，發病機制更為多樣，其對應治療器械研發也更為復雜多樣。單一器械的靈活性和療效都將受限，未來將需要兩種或多種治療器械組合使用以覆蓋不同病種病人。
二尖瓣的介入治療仍將是近期有較大發展的領域，緣對緣修復技術安全性高，適應性廣，將繼續引領二尖瓣治療的發展；腱索植入安全性高，是一種重要的技術補充，但其適用范圍窄，需要探索與其他治療器械組合使用的新方式；此外，瓣環環縮技術也是頗有潛力的方向。
我國二尖瓣治療器械總體市場處于起步初期，但隨著中產階級和老齡化人口的不斷增長，中國市場未來前景廣闊。蘇州杰成醫療、北京佰仁醫療、上海微創醫療等公司都在積極研發國產二尖瓣瓣膜及輸送系統產品并取得一定成果。目前雖然進口產品市場占有率達85%以上， 但目前二尖瓣治療器械仍存在一定的問題與挑戰，我們期待著中國本土企業抓住機遇，更多的在國際市場發聲。
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作者：許珂
