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2015年世界衛生組織組織神經腫瘤病理科權威召開“Haarlem會議”，形成了“ISN-Haarlem”共識，將在新版的神經膠質瘤病理診斷中正式引入ATRX、IDH和1p19q三個分子標記物，從而宣告神經膠質瘤進入分子病理學診斷時代。
然而如何正確解讀這三個分子標記物，特別是ATRX，目前許多神經外科中心仍然缺少清晰的認識。近期，西班牙Virgen de la Salud Hospital病理科、分子病理學研究中心的Barbara Meléndez教授領銜對西班牙國家腫瘤組織庫網絡下屬4家醫院，共272例膠質瘤樣本進行分子病理學研究。成果發表在2015年3月《J Neuropathol Exp Neurol》雜志上。
按2007版WHO診斷標準，272例膠質瘤標本中少突細胞膠質瘤68例，少突-星形細胞膠質瘤40例，星形細胞膠質瘤56例，膠質母細胞瘤108例。272例均有完整的臨床隨訪資料，其中153例患者已經死亡。研究團隊對272例標本進行IDH1、IDH2基因測序、免疫組化檢測P53和ATRX以及FISH檢測1p19q是否缺失；同時進行甲基化檢測（Methylation Profiling）。
研究發現，ATRX基因突變與蛋白表達缺失相關，在所有膠質瘤中ATRX蛋白表達缺失的病例多表現為IDH突變（85.5%）、P53蛋白表達（72.9%）和1p19q不缺失（100%）。在星形細胞膠質瘤和少突-星形細胞膠質瘤中ATRX蛋白表達缺失的比例遠高于單純少突細胞膠質瘤，在膠質母細胞瘤中幾乎都呈ATRX蛋白表達陽性。此外，ATRX蛋白表達缺失的患者與表達陽性的患者相比年齡較小（圖1）。
圖1 ATRX蛋白表達情況與IDH基因突變、P53蛋白表達、1p19q缺失、組織學類型和患者年齡的關系
進一步研究IDH突變、ATRX和P53蛋白表達、1p19q共缺失對于膠質瘤患者預后的判斷作用，發現IDH1/2基因突變、P53蛋白表達、ATRX蛋白表達缺失和1p19q共缺失與較好的預后相關（圖2）。
圖2 IDH基因突變、P53蛋白表達陽性、ATRX蛋白表達缺失和1p19q共缺失提示較好的臨床預后
在不考慮腫瘤組織學診斷、WHO級別的情況下，利用IDH、P53、ATRX、1p19q四個分子標記物能夠將膠質瘤分為四種預后截然不同的臨床亞型：I-CD、I-A、I和NA。其中I-CD型表現為IDH基因突變、ATRX蛋白表達陽性、1p19q共缺失，這一類主要多見于單純少突細胞膠質瘤，預后最好；I-A型表現為IDH基因突變、ATRX蛋白表達缺失、1p19q不缺失，多見于星形細胞膠質瘤，這一類腫瘤多呈P53蛋白表達陽性，預后次之；I型表現為IDH基因突變、1p19q不缺失、ATRX蛋白表達陽性，預后一般；NA型表現為IDH基因不突變、1p19q不缺失、ATRX蛋白表達陽性、P53蛋白表達陰性，多見于膠質母細胞瘤，預后最差（圖3）。通過對腫瘤標本甲基化水平的分析，發現ATRX蛋白表達缺失與CIMP甲基化陽性相關，而ATRX蛋白表達陽性的病例多為CIMP甲基化陰性。
圖3 利用IDH、TP53、ATRX和1p19q四個標記物能夠將膠質瘤分為“I-CD”、“I”、“I-A”和“NA”四種亞型，代表不同臨床預后
該研究成果再次表明，分子病理學檢測對于膠質瘤的精確診斷和預后判斷有重要意義（圖4）。
圖4 分子病理學臨床檢測策略
ATRX作為一個新的標志物可以幫助膠質瘤分子病理學分型，區分不同預后的膠質瘤臨床亞群。
作者：史之峰（復旦大學附屬華山醫院）譯
