編者按
“民福健康大講壇”是由民福社會福利基金會發起，并聯合熱心腸生物技術研究院、中國社會報社共同打造的公益科普節目，力求改變中國人的健康和營養觀念，改善百姓生活質量，提升全民健康意識，推進健康養老，進而達到推動增強國人體質與健康的目的。
2020 年，“民福健康大講壇”節目邀請了 7 位專家針對老年健康進行權威科普，共錄制了 8 個精彩演講和專訪視頻，在網絡實現超過 1000 多萬次播放。2021 年，大講壇將就兒童和老年健康等方面的問題繼續為大家帶來專業精彩的科普內容。
本次特別整理發布首都醫科大學附屬北京天壇醫院主任醫師徐俊的演講視頻及圖文實錄，以饗讀者。
徐俊
熱心腸智庫專家
首都醫科大學附屬北京天壇醫院主任醫師，教授
大家好，我是來自首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心認知障礙科的徐俊，很高興今天又來到熱心腸研究院，跟大家分享“阿爾茨海默病的防與治”的話題。
我們今天的內容，主要包括兩個部分：一個是阿爾茨海默病的診治進展；第二個就是阿爾茨海默病全面管理，怎么樣去實現。
我們知道老齡化的中國，帶來了很多嚴峻的問題。首先，人口的老齡化有這么“三最”：第一個是數量最多，第二個是老齡化的速度最快，第三個是由此帶來的應對任務最嚴峻。
我們將老齡人口按照 60 歲以上計算，第 7 次人口普查時，已經有 2.5 億多的老齡人口，按照這個速度，再過 30 年的話，這個數字有可能會翻一番。在這當中又有多少是失能的老人呢？是 4200 萬，其中大于 80 歲的是 2900 萬。
在這里面還有一部分人群，我們也應該引起重視，那就是阿爾茨海默病病人。俗話都把它叫做“老年性癡呆”，但是我們現在研究已經證實，阿爾茨海默病不等同于癡呆，它是一個漫長的發展過程。最新的流行病學表明，我們中國可能會有 900~1000 萬的癡呆，和 3000 萬左右的輕度認知障礙。
而這個 4000 萬，又和失能老人的 4000 萬不完全重疊，這就給我們帶來了一個巨大的挑戰。
所以說，我們國家從十三五表述“要重視人口老齡化帶來的各方面問題”，到了十四五已經把應對人口老齡化，上升為國家戰略，上升到了前所未有的高度。
為什么這么說？
第一，5~10 年以后，全中國第一代的獨生子女，他們的父母全部都進入到中高齡階段。
第二，十四五末，我們國家進入到中度老齡化，也就是說 60 歲以上的人口將近 3 億人。
第三個就是從經濟學角度來看，人口老齡化和經濟增長是個 U 型關系。這種 U 型關系會帶來各種負擔，不僅僅是經濟負擔，還包括社會、家庭照料的負擔。
阿爾茨海默病，是個既古老又年輕的話題。因為 1903-1904 年，這個疾病就已被命名為阿爾茨海默病，但是那個時候，它的診斷還沒有形成我們左側的流程圖。
左側的流程圖是 1983-1984 年以后到 2000 年，這么十幾年不斷豐富和完善起來的，其中用了一些血液化驗、影像學、特殊的分子影像，甚至包括基因才形成的流程。
它是以臨床癥候學為主導的，首先這個人有沒有記憶力損害，其次他合不合并有語言、運動癥狀。如果要是只有早期的記憶損害，我們會考慮他患阿爾茨海默病的可能性大，然后再給他做相應的輔助檢查。
再進一步需要做什么？需要去他看有沒有可以鑒別的東西，好比說他是不是有帕金森樣癥狀，是不是考慮路易體癡呆。如果他語言損害比較突出的話，我們是不是要懷疑他有額顳葉變性的可能。
右邊這個圖就告訴我們，這些方方面面的臨床癥狀，是和腦部病變的特異進展過程密切相關的。
我們知道退變的蛋白，特別是 β-淀粉樣蛋白（Aβ）和磷酸化的神經元纖維纏結，就是 Tau 蛋白。它會造成神經軸突運輸功能的退化，會造成膜前后信號傳遞的異常。久而久之，會帶來神經元的退變，神經網絡功能的崩塌。
這種崩塌不是一次性就徹底毀滅的，它可能像一個孤島一樣一點一點崩塌。就像過去有一個俗語叫：橡皮擦一樣，把他腦袋里邊的記憶一點點擦除掉。
在這個方面，神經影像學結合分子遺傳學，帶來了巨大的進步。100 多年來從臨床到生物標志物，也就是說我們是可以實現早期的診斷。
在這個探索的過程當中，一九四幾年到一九六幾年出現了各種神經心理量表測評，它是一個很好的檢測依據。譬如說我們這里邊展示的就是 MoCA 量表，該量表的特點是什么？
它包括了記憶測試的幾個主要的成分：第一個就是視空間，包括連線測試、立方體的描繪，怎么樣去把它給畫出來；第二個就是一個鐘表測試，讓被測者畫 10 點 10 分，還是 8 點 20 分。
這種視空間之后，我們又給他一些比較常見和比較不常見的動物，需要他準確地命名，然后就是一個簡單的計算執行和詞匯測試，3 個或者 5 個單詞的快速記憶，然后過上 3~5 分鐘，再讓他盡可能地復述出來。
如果他存在一些記憶損害的征兆的話，他大概率是不可能把這幾個詞完全復述出來。我們就會給他提示，提示后仍然不能夠準確復述的話，我們就認為他有記憶的損害。
然后，再給他一些簡單句子的重復。好比說“我只知道今天張亮是來幫過忙的人”或者是“狗在房間的時候，貓總是躲在沙發下面”，這些聽起來比較順口、比較容易理解的句子。但是對于有記憶損害的人來說，他可能無法一個字不錯地復述出來，他可能會有顛倒、錯字，甚至直接卡殼，停止不說了。
MoCA 量表是一種非常敏感的量表，但是它受到文化程度的影響，因此我們在 2010 年做社區調研工作的時候，就研發出了一個基于 AD8（記憶障礙自評表）的 Cog-12 量表。
Cog-12 量表最大的好處是有他評，就是由知情者來評價。在 AD8 主要圍繞記憶力損害的基礎上，又增加了行為、情感、語言、有沒有幻覺這幾個非認知損害的直接表現，湊成了 12 項，同時把 AD8 的“是”和“否”，這么簡單的 0 或 1，變成了 0~4 不同的分級。
Cog-12 在社區的使用培訓很簡單，只要告訴社區醫生：3 分以上就可能有提示，6 分以上就一定要重視，這樣社區的醫生用起來就很方便。所以說我們一方面通過線下的測評，同時研發出線上的軟件，可以通過微信、小程序去實現。
另外一方面，我們把這些不同的場景進行歸納總結，包括精神專科醫院、綜合醫院，包括神經科、其他的相關內科科室，甚至是手術前后的這種改變，我們形成了系列的研究，也獲得了相關的成果。
Cog-12 對于2021年主要的社區篩查任務來說，得到了很多單位的大力提倡。它具有方便快速的優點，而且比較敏感，有提示價值，可以很好地幫助社區進行一個轉診的提示。
在這個基礎上，是不是我們就可以診斷了呢？肯定不是這樣，為什么這么說？阿爾茨海默病的生物標志物，就像左側這個圖，左上方是 Aβ，左下方是 Tau。
不同的顏色，代表它不同的受累區域和時間的一個關系。Aβ 和 Tau 在時空上到了中晚期，是有很大的交叉與重疊。但是在早期，Aβ 主要是在額葉、頂葉，而這個 Tau 卻主要在內側顳葉和海馬，這都是和記憶力密切相關的區域。
而歸納到右側，我們就可以看到，為什么要強調早期診斷？因為早篩查、早診斷、早獲益。生物標志物最早出現的是 Aβ，它可以在癥狀出現之前的 15~20 年，就已經出現一個線性的改變，真正等到結構的改變，甚至是認知出現問題的時候，他腦脊液的值已經達到了異常，而不會隨著癥狀的加重而繼續變化。
這是生物標志物方面給我們的一個重大提示。再看看國際社會對這個疾病是怎么樣去給予診斷，怎么樣去招募做臨床試驗，或者做它的隊列研究。
左側這個圖，原汁原味來自于美國 FDA 的官網。它提倡 AD要用 A、T、N 這三個尺度，去給它做一個框架性的劃分。
如果 Aβ 是陽性，他就有可能是阿爾茨海默病病人；如果他再有 Tau 的陽性就很可能；如果再加上神經退變，那他基本上就確定是。所以這三類綜合起來，我們管它叫做 AD 的疾病譜。
反過頭來，如果 Aβ 是陰性，我們就會認為他可能不屬于 AD 的病例范疇；如果 Aβ 是陰性，但是 Tau 是陽性，他可能是非阿爾茨海默病的病理學；如果 Aβ 和 Tau 都是陰性，但是有神經退變，還要考慮其他所導致的神經變性疾病。
所以說在量表的基礎上，早期用這些生物標志物，能夠讓我們更精準地早期鎖定他所屬的疾病類型。
2018 年到現在，三年多的時間，我們的臨床，特別是研究型醫院，已經有了一個固定的范式。
我們診治的重點、重心，要從 AD 的臨床輕中度，向更早期的輕度認知功能障礙過渡，就是 MCI（認知功能障礙）和主觀認知。甚至有的病人沒有這種認知的自我感受，他覺得自己一切都很好，但是他可能有可疑的陽性家族史。
這部分人群如果你光靠量表來識別，是很難早期診斷的。但是我們用了生物標志物，很可能在他出現癥狀之前的 15~20 年，他的一些腦脊液指標、血液指標，就可能出現了一些異常的改變。
我們當前的治療，還是停留在對癥治療階段，希望能夠穩定癥狀，甚至有可能讓他的療效再好一點點。而未來的發展方向，就是能夠更早期地識別，更精準地進行管控。
所以說這個診斷依據，我們就特別強調一個，到了醫院以后不僅僅要答量表，還需要做一個腰穿的檢查；如果說你不適合做腰穿，影像學當中結構的磁共振、功能的磁共振，甚至是分子影像學，就是 Aβ 或者 Tau-PET（正電子掃描）就更有提示價值。
生物標志物對阿爾茨海默病早期診斷的價值在哪里？我們特別用紅色標記出來，它可以在臨床前，還沒有出現認知損害或者是認知損害非常輕微的時候，提前 15~20 年。
第二個就是在 MCI 階段，我們結合神經心理量表，能夠更精準地發現這個癥狀是 AD 類型，還是非 AD 類型。
第三點就是到了一個明顯癡呆的輕中度，甚至中重度，我們通過生物標志物結合量表，能夠給出它的預后、治療療效的一個反饋。
從全生命周期角度，我們應該對高危人群進行識別，要做好一級預防、二級預防的同時，積極啟動零級預防工作。
最近 10 年來，腸道菌群與阿爾茨海默病的研究如火如荼地進展著，很多研究從自閉癥對于腸道的機制解釋，到阿爾茨海默病，都明確存在了一個病理性的相關性。
第一個，腸道菌的紊亂，會通過它的代謝產物對大腦造成影響；
第二個，它通過血液的遷移，包括炎性信號的釋放、免疫細胞的遷徙，都可能對大腦功能造成直接或者間接影響；
第三點，就是本身這種腸道菌群的紊亂造成腦營養的失調，也會造成病理性的一個疊加。
新的技術我們還關注了 ASL，叫動脈自旋回波成像。這個技術非常清晰地用顏色告訴我們，和正常腦組織相比，哪些腦區出現了早期血流灌注的下降，顏色越紅，血流下降的就越明顯。
從左側到中間到右側，是一個逐漸進展的過程。我們還看到有的地方偏紅，有的地方偏黃，這就代表確確實實腦血流下降是早于結構萎縮的。所以說 ASL 和前面的腸道菌群，構成了我們國家的研究中心，在阿爾茨海默病早期診斷方面的一些引領或者創新。
用一張圖概括的話，我們最近兩年將集中注意力，去大力開拓和應用血液來源的診斷。就像我們前面提到的，前面十幾年，我們要診斷阿爾茨海默病，可能還需要給他做腰穿或者花費昂貴的 Aβ 或者 Tau-PET。
現在這兩年國際大的、多中心的縱向隊列，已經強烈提示，血液當中磷酸化 Tau217，能夠實現提前 15~20 年的早期診斷，它和腦脊液中 Aβ 的異常逐漸減少，是一個線性相關性，在這之后才是腦結構的改變，再之后就是這個圖的最右邊才會出現功能的異常。
早期診斷我們已經明白了，是新技術推動，我們有了先進的診斷技術，能夠早期識別以后，我們就要積極探索怎么樣去啟動它的全面管理。
第一點強調的就是非藥物治療。非藥物治療，我們首先是叫控制可控制的因素，這就包括血壓、血糖、血脂、肥胖，也包括睡眠、心態、吸煙、飲酒這種生活方式。
在這兩個之上更狹窄的控制，就是我們特別強調的血管危險因素。有的人說：“我幾年前就查出來腦袋里邊有血點狀的缺血信號，很多大夫說這個沒問題，我也不知道真有問題，還是假有問題，但是我就感覺記憶力下降，怎么辦？”
我們建議你還是要做前面的認知測評、特異性的診斷，右邊這個表就告訴我們，在國際社會上，早就已經明確提出“腦心同治”，血管的健康和大腦的健康是并重的。
右側這個大餅圖，來自于 2017 年《柳葉刀》雜志，它提出這三個大餅是什么呢？一個是增加大腦的認知儲備，第二個是減少大腦的損傷，第三個是減少大腦的炎癥反應，這個中間共性因素包括鍛煉、飲食、豐富的社交網絡和持續學習。
左側生物標志物的中軸，不斷后移的最高比例，就是在理想狀態下，能夠達到多少百分比的預防控制呢？是 35%。這是一個非常讓人嘆服的數字，也就是說早期識別是能夠做到可防可治的。
2019 年 WHO 的預防癡呆指南，給出了幾個建議。大家可以看得到，全部是主抓可干預因素，包括身體的活動鍛煉、飲食的有效控制、危險疾病或慢病指標的正常化，以及社會認知和心態的維穩。這些都是在 WHO 官網上明確有中文的，也是我們北大六院王華麗教授他們做的貢獻。
在 2020 年，《柳葉刀》雜志對于 2017 年的預防白皮書，又給了一個升級，左側是一個非常形象的滑雪圖形，叫“高山大回轉”，要從人們最早期——學齡期提高受教育程度開始。
我們認為 12 年以上的教育，可能是比較合適的，當然特殊行業，像醫生、一些科技工作者，他是終身學習者，那就更有保護作用。
在中年以后的各種慢性疾病的管控，健康生活方式的維持，少吃些紅肉，避免特別是我們京津冀地區高發的高同型半胱氨酸血癥的出現，有規律的有氧運動，然后包括動腦、讓自己的社交網絡健康化，這個預防控制比例從前面的 35%上升到了 40%。
在這種非藥物控制的基礎上，我們能不能努力做得更好？這就是專業醫生繼續發揮有效性幫助的價值所在，左側是來自于克利夫蘭的醫生手冊上的截圖，我們給它做了一個人為的標記，叫“1.0 時代”，就是膽堿酯酶抑制劑。
“2.0 時代”就是 NMDA 受體拮抗劑，和它與膽堿酯酶抑制劑的組合，它對于什么時間段，疾病是輕中度還是中重度，給予了單藥還是聯合用藥推薦，我們應該客觀重視，大力提倡。
“3.0 時代”的藥就是 GV-971 甘露特鈉這個藥。它的作用機制首次提出靶向腦-腸軸，對于降低神經炎癥，促使腸道菌群的正常化轉化有非常多的作用。它不再是單靶點、單作用通路，它可能是多作用，在這個之后很多的藥物紛紛提出，它是存在有腸-腦軸調控的作用，所以這是它的一個重要價值。
我們在未來能夠期待著什么樣更好的診斷和治療？首先，我們對于人群的數據，遵循生物數據安全法的管控要求，采集的不僅僅是他的影像學，還有他的生活作息習慣，他的血液甚至是尿液等等形成一個多組學的數據。在大數據加持的基礎上，神經網絡、人工智能，去給出更加個體化診斷的分層分級。
在未來的治療方面，我們有什么樣的一個期待？就是我們通過腸道菌這個通路，去開發更多的有價值的新藥，對于以前一直沒有找到很好機制的中醫藥，也開辟了一個全新的思路。
讓我們期待著腸-腦軸這個途徑，更多的藥物可以被研發出來，造福于我們廣大的阿爾茨海默病患者。
