隨著肥胖、糖尿病和代謝綜合征的全球化流行，21世紀(jì)以來，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及其嚴(yán)重類型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成為慢性肝病愈來愈重要的病因，嚴(yán)重危害公眾健康。為了提高廣大醫(yī)生對(duì)NAFLD和NASH的診治水平，規(guī)范脂肪肝及其相關(guān)疾病的診療行為，中國（2006和2010年），亞太地區(qū)（2007年），意大利（2010年），歐洲（2010年），美國（2012年）、韓國（2013年）、日本（2015年）、德國（2015年）等肝病學(xué)會(huì)和胃腸病學(xué)會(huì)以及世界胃腸病學(xué)會(huì)（2014年）相繼制定了NAFLD診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)；英國移植學(xué)會(huì)（2012年）則制定了NASH患者肝臟移植指南，加拿大（2007年）和澳大利亞（2013年）相關(guān)雜志則發(fā)布了全科醫(yī)生脂肪性肝病診療指南；此外，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)2013年還發(fā)布了脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議。以上這些重要文件的發(fā)布和實(shí)施對(duì)于所在國家和地區(qū)NAFLD的篩查、診斷、評(píng)估以及防治和隨訪起到了巨大的推動(dòng)作用。
2016年4月，歐洲肝病學(xué)會(huì)年會(huì)正式發(fā)布首部歐盟國家的NAFLD診療指南，與以往指南的制定專家和機(jī)構(gòu)都是來自消化病學(xué)會(huì)和肝臟病學(xué)會(huì)不同，該指南由歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）、歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（EASD）和歐洲肥胖學(xué)會(huì)（EASO）聯(lián)合制定。此外，該指南將NAFLD定義為與胰島素抵抗相關(guān)的肝臟脂肪過度蓄積，表現(xiàn)為肝活組織檢查（活檢）脂肪變累及5%以上肝細(xì)胞或1H-磁共振質(zhì)譜分析（MRS）肝臟脂肪含量大于5.6%；將男性日均飲酒量小于30 g（女性為20 g）乙醇定義為'非酒精性'；將NAFLD的疾病譜分為非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、NASH和肝細(xì)胞癌。與既往所有指南強(qiáng)調(diào)NAFLD活動(dòng)性積分（NAS）的重要性不同，該指南首次提出采用脂肪變性、炎癥、纖維化（SAF）積分取代NAS用于NAFLD患者的肝活檢組織學(xué)評(píng)估。該指南NAFL包括單純性肝脂肪變、肝脂肪變合并輕度小葉內(nèi)炎癥或合并輕度氣球樣變，而NASH進(jìn)一步根據(jù)有無肝纖維化及其程度、肝硬化分為早期NASH（F0，F(xiàn)1）、纖維化性NASH（F2，F(xiàn)3）以及NASH肝硬化（F4）。將肝細(xì)胞癌納入NAFLD的疾病譜，置于NAFL、NASH之后。表明肝細(xì)胞癌和肝硬化是NASH患者的不同轉(zhuǎn)歸。
該指南對(duì)NAFLD的篩查、診斷、治療和隨訪共提出了38條推薦意見，主要針對(duì)成人。這些推薦意見是在EASL2009年NAFLD專題研討會(huì)紀(jì)要的基礎(chǔ)上，參考了截至2015年4月的最新研究結(jié)果，根據(jù)證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度以及地方法規(guī)等制定。為此，該指南反映了NAFLD臨床研究領(lǐng)域的新進(jìn)展、新技術(shù)和新理念。該指南的問世無疑將會(huì)部分彌補(bǔ)原有診療指南的不足，并促進(jìn)我國NAFLD規(guī)范化診療的實(shí)施和推廣。
其所有推薦意見如下：
（1）合并胰島素抵抗和（或）代謝危險(xiǎn)因素（如肥胖或代謝綜合征）的患者，需要通過評(píng)估肝臟是否有過度脂肪沉積，從而判斷是否存在NAFLD（A1）。
（2）對(duì)于脂肪性肝炎患者需要評(píng)估是否存在繼發(fā)性NAFLD，包括詳細(xì)的酒精攝入情況調(diào)查。應(yīng)當(dāng)重視中等程度的酒精攝入與代謝風(fēng)險(xiǎn)因素在脂肪肝發(fā)病中的交互作用（A1）。
（3）其他慢性肝病患者合并NAFLD可能會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步更為嚴(yán)重的肝臟損傷（B1）。
（4）所有脂肪性肝炎患者除檢測(cè)肝酶譜外，均應(yīng)篩查代謝綜合征。鑒于NAFLD是不明原因肝酶異常的主要病因，對(duì)于持續(xù)性肝酶異常患者均應(yīng)篩查NAFLD（A1）。
（5）對(duì)于肥胖和（或）代謝綜合征患者，均應(yīng)通過肝酶和（或）超聲篩查NAFLD。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群（年齡> 50歲、2型糖尿病、代謝綜合征）應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估有無進(jìn)展性肝臟疾病（如NASH合并肝纖維化）（A2）。
（6）鑒于不健康的生活方式在NAFLD的發(fā)生進(jìn)展中起著重要作用，飲食及運(yùn)動(dòng)習(xí)慣調(diào)查是NAFLD篩查的重要組成部分（A1）。
（7）PNPLA3 I148M和TM6SF2E167K變異與胰島素抵抗及代謝綜合征并不相關(guān)，此類變異者的NAFLD可能具有更高的肝臟脂肪含量及NASH患病風(fēng)險(xiǎn)。基因分型可用于特定患者或臨床研究，但不推薦作為常規(guī)檢測(cè)（B2）。
（8）NAFLD的影像學(xué)診斷首選腹部超聲波檢查，因?yàn)槠淇商峁╊~外的診斷信息（A1）。
（9）當(dāng)無法獲得影像學(xué)診斷結(jié)果時(shí)（例如大型流行病學(xué)調(diào)查），血清標(biāo)志物和相關(guān)指數(shù)是可以接受的診斷肝脂肪變的替代方法（B2）。
（10）磁共振質(zhì)譜分析（1H-MRS）是唯一可以定量評(píng)估肝臟脂肪含量的無創(chuàng)手段，可用于臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究。但因其價(jià)格昂貴，不推薦用于日常臨床診療（A1）。
（11）NASH的肝活檢組織學(xué)診斷依據(jù)是肝細(xì)胞脂肪變合并肝細(xì)胞氣球樣變和小葉內(nèi)炎癥(A1)。
（12）生物標(biāo)志物和肝纖維化積分及瞬時(shí)彈性檢測(cè)可以用于進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化低危人群的無創(chuàng)診斷（A2），聯(lián)合使用這些無創(chuàng)措施可以提高診斷的準(zhǔn)確性并減少診斷性肝活檢的數(shù)量（B2）。
（13）臨床上可以通過血清生物標(biāo)志物/評(píng)分系統(tǒng)和瞬時(shí)彈性聯(lián)合檢測(cè)監(jiān)測(cè)肝纖維化進(jìn)展，但其準(zhǔn)確性有待于進(jìn)一步研究證實(shí)（C2）。
（14）通過生物標(biāo)志物和（或）評(píng)分系統(tǒng)、瞬時(shí)彈性檢測(cè)的不同組合判斷進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化診斷的準(zhǔn)確性較低，需要進(jìn)一步進(jìn)行肝活檢組織學(xué)檢查證實(shí)（B2）。
（15）對(duì)于肝臟疾病進(jìn)展快的高危患者，隨訪監(jiān)測(cè)方法必須包括至少五年一次再次肝活檢（C2）。
（16）瞬時(shí)彈性測(cè)定、聲脈沖輻射力成像技術(shù)（ARFI）以及血清生物標(biāo)志物有助于預(yù)測(cè)兒童肝纖維化和減少肝活檢的需求（B2）。
（17）胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法（HOMA-IR）是評(píng)估無糖尿患者群胰島素抵抗的替代方法，如果已有合適的參考值范圍則可被推薦用于臨床（A1）。
（18）對(duì)于合并有代謝危險(xiǎn)因素的人群，HOMA-IR對(duì)NAFLD診斷的幫助作用有限。對(duì)于不明原因的脂肪肝個(gè)體，例如肝超聲診斷脂肪肝但患者體質(zhì)量正常，HOMA-IR能夠證實(shí)胰島素敏感性的改變，因而有助于IR相關(guān)NAFLD的診斷（B2）。
（19）隨訪期間，HOMA-IR有助于評(píng)估特定病例NASH或肝纖維化的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，體質(zhì)量下降的同時(shí)伴有HOMA-IR改善預(yù)示代謝性危險(xiǎn)因素改善，這對(duì)NAFLD的病情改善有利（C2）。
（20）肥胖是IR相關(guān)NAFLD的主要表型和疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，因此需加強(qiáng)對(duì)肥胖患者的隨訪（A1）。
（21）雖然大多數(shù)瘦人NAFLD較超重的NAFLD患者代謝紊亂輕，但其也存在IR和體內(nèi)脂肪異常分布以及可能的疾病進(jìn)展，因此同樣需要隨訪（B2）。
（22）對(duì)于NAFLD患者，需要通過空腹或隨機(jī)血糖或糖化血紅蛋白（HbA1c）篩查糖尿病（A1），對(duì)于糖尿病高危人群盡可能做標(biāo)準(zhǔn)75克葡萄糖口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）（B1）。
（23）對(duì)于2型糖尿病患者，不管肝酶是否正常都需要證實(shí)有無NAFLD，因?yàn)樘悄虿∈歉尾∵M(jìn)展的高危因素（A2）。
（24）合并高血壓的NASH伴肝纖維化患者是疾病進(jìn)展的高危人群，故應(yīng)對(duì)此類患者密切隨訪（B1）。
（25）心血管事件是影響NAFLD患者預(yù)后的主要因素，因此所有NAFLD患者均應(yīng)進(jìn)行心血管系統(tǒng)篩查，至少應(yīng)做到對(duì)患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估（A1）。
（26）NAFLD是肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素，并且肝細(xì)胞癌可發(fā)生在尚未進(jìn)展至肝硬化的NAFLD患者，PNPLA3 rs738409 C > G人群更易發(fā)生肝細(xì)胞癌。然而，目前就肝細(xì)胞癌的篩查時(shí)機(jī)及其成本效益尚無推薦意見（B1）。
（27）提倡給NAFLD患者提供針對(duì)健康飲食和加強(qiáng)鍛煉的生活方式干預(yù)的課程結(jié)構(gòu)（C2）。
（28）不伴有肝損傷或肝纖維化的NAFLD患者無需針對(duì)肝病的藥物治療，通常僅需通過飲食指導(dǎo)及體育鍛煉來減輕肝臟脂肪沉積（B2）。
（29）對(duì)于超重/肥胖NAFLD患者，建議減重7%～10%以實(shí)現(xiàn)肝酶及肝組織學(xué)改善（B1）。
（30）飲食指導(dǎo)應(yīng)兼顧限制能量攝入和避免NAFLD促進(jìn)因素（如加工食品，高果糖添加食品），可根據(jù)地中海飲食結(jié)構(gòu)對(duì)營養(yǎng)素比例進(jìn)行調(diào)整（B1）。
（31）有氧訓(xùn)練及阻抗訓(xùn)練均可以降低肝臟脂肪含量，可根據(jù)患者嗜好以能夠長期堅(jiān)持為原則選擇訓(xùn)練方式（B2）。
（32）NASH患者，特別是肝纖維化分期≥F2的患者應(yīng)接受藥物治療。對(duì)于病情較輕但疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)人群[如合并糖尿病、代謝綜合征、持續(xù)性丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高、炎癥-壞死水平嚴(yán)重]也應(yīng)考慮藥物治療以預(yù)防疾病進(jìn)展（B1）。
（33）至今尚無藥物可被推薦用于NASH的治療，吡格列酮（療效似乎可靠但僅限用于合并T2DM患者）、維生素E（短期治療的耐受性和安全性較好）或兩者聯(lián)合可用于NASH患者的治療（B2）。
（34）目前尚未明確藥物治療的最佳療程，對(duì)于ALT高于正常上限的患者，如果藥物治療6個(gè)月轉(zhuǎn)氨酶無明顯下降則應(yīng)停止治療；對(duì)于ALT正常人群，藥物治療的療程尚未明確（C2）。
（35）他汀類藥物可用于降低低密度脂蛋白膽固醇酯（LDL-C）水平并預(yù)防心血管事件發(fā)生，但并不促進(jìn)或改善肝臟疾病。同樣ω-3多不飽和脂肪酸可降低血清及肝臟脂質(zhì)水平，但尚無數(shù)據(jù)表明其對(duì)NASH改善有效（B1）。
（36）節(jié)制飲食和體育鍛煉可以減輕NAFLD兒童肝脂肪變和炎癥程度，但對(duì)肝纖維化的改善幫助不大。至今尚無藥物可以安全用于兒童NAFLD（B1）。
（37）治療肥胖和糖尿病的外科減肥手術(shù)可以減少肝臟脂肪沉積，并有可能延緩NASH進(jìn)展。前瞻性研究表明，外科減肥手術(shù)可以改善包括肝纖維化在內(nèi)NASH患者的組織學(xué)表現(xiàn)（B1）。
（38）對(duì)于已經(jīng)發(fā)展至終末期肝病的NASH患者可以考慮肝臟移植手術(shù)，雖然移植術(shù)后心血管死亡率較高，但總體生存率與其他病因肝移植相似。建議并發(fā)肝功能衰竭和（或）肝細(xì)胞癌的NASH患者進(jìn)行肝臟移植手術(shù)（A1）。
與原有國外指南相比，該指南強(qiáng)調(diào)需要在肥胖、糖尿病、代謝綜合征患者中篩查NAFLD/NASH,強(qiáng)調(diào)對(duì)于NAFLD患者評(píng)估人體學(xué)指標(biāo)和代謝（包括糖尿病）及心血管危險(xiǎn)因素的重要性，這與2010年我國指南推薦內(nèi)容相似但增添了些循證依據(jù)；該指南盡管未將NAFLD的定義與遺傳易感性掛鉤，但其首次將NAFLD根據(jù)有無肥胖、胰島素抵抗以及PNPLA3 I148M的基因多態(tài)性進(jìn)行亞組分析；盡管該指南首次提出MRS是定量肝臟脂肪的金標(biāo)準(zhǔn)，也談到肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)的彈性值和受控衰減參數(shù)在評(píng)估肝纖維化和肝脂肪變中的作用，但是仍然將超聲作為首選方法用于脂肪肝的診斷，將肝活檢組織學(xué)檢查定位為判斷NASH和進(jìn)展性肝纖維化的唯一方法，強(qiáng)調(diào)僅在臨床試驗(yàn)中可考慮用磁共振質(zhì)譜分析評(píng)估肝臟脂肪變的變化；該指南強(qiáng)調(diào)對(duì)于NASH特別是合并進(jìn)展性肝纖維化患者必須采用針對(duì)肝病的藥物干預(yù)，并認(rèn)為合并2型糖尿病、代謝綜合征、ALT持續(xù)增高等的NAFLD患者需要藥物干預(yù)，這同樣與我國2010年版指南的精神相似，只不過推薦的用藥吡格列酮和(或）維生素E，前者僅限于合并2型糖尿病或既往曾經(jīng)用過該藥的NASH患者，后者對(duì)無糖尿病、NAS積分高以及BMI小于40者效果相對(duì)較好。對(duì)于療程只提出藥物治療半年以上轉(zhuǎn)氨酶不下降者需要停藥，而對(duì)于藥物治療有效或轉(zhuǎn)氨酶不高者的療程未提出推薦意見。這些患者肝病用藥有可能會(huì)像降糖藥、降脂藥、降血壓藥那樣需要長期應(yīng)用。
鑒于全球經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療衛(wèi)生資源參差不齊。歐洲指南不可能兼顧全球不同國家和地區(qū)NAFLD的診斷、治療和篩查等問題，并且由于相關(guān)國家和地區(qū)的實(shí)際情況以及指南出版時(shí)間的不同，現(xiàn)有指南在某些問題上存在著不同的意見。制定指南的最終目的是提高NAFLD及其相關(guān)疾病患者的診療水平及其對(duì)NAFLD危害的認(rèn)知，為衛(wèi)生政策制定者提供循證依據(jù)從而有助于相關(guān)政策的制定。
本文來源：中華肝臟病雜志
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