機體衰老是由身體的大多數細胞、組織或器官的逐漸老化引起的，免疫系統也不例外。免疫系統的失調和惡化，即所謂的“免疫衰老”，使老年人對新病原體感染、自身免疫以及慢性非免疫性疾?。òㄐ难芎蜕窠浲诵行约膊?、癌癥和2型糖尿?。┑挚沽p弱。免疫細胞衰老機制
隨著步入老年，人體對感染、惡性腫瘤和疫苗接種的免疫反應受損，并伴隨著慢性低度炎癥，一起稱為免疫衰老。免疫衰老的分子和細胞機制，大多是未知的。
應激源誘導的下游信號，最終匯聚到p53/p21CIP和/或p16INK4a/pRB通路，直接作用于周期蛋白依賴的激酶，來抑制細胞周期。DNA損傷以p53依賴的方式上調p21CIP水平，而p38-MAPK介導的線粒體ROS水平的增加刺激p16INK4a的表達。2. 端粒損耗
端粒是線性染色體末端的特殊結構，在哺乳動物細胞中，它由典型的端粒DNA重復序列(TTAGGG)和相關蛋白組成。
在DNA復制過程中，復制機制不能完全復制端粒DNA，導致每次端?？s短，稱為“末端復制問題”。
一旦端粒DNA縮短到一個閾值以下，它可能會導致DNA斷裂和復制性衰老。因此，端?？s短是導致端粒功能障礙的一個原因。
Viruses 2017, 9, 289
在免疫系統中，淋巴細胞和粒細胞的平均端粒長度均隨著衰老而減少，淋巴細胞的端?？s短更明顯。同亞型的人CD8 T淋巴細胞的端粒長度也有所不同。初始細胞通常比高分化細胞端粒更長，從而導致更高的增殖潛力。端粒酶是一種維持端粒長度的逆轉錄酶。因為高端粒酶活性，所以永生細胞系、生殖細胞、干細胞或胎兒發育早期的細胞，可逃避端粒功能障礙引起的復制衰老。而在靜息淋巴細胞中，端粒酶活性通常較低，但絲裂原刺激可以瞬時上調端粒酶活性。一項研究表明，隨著年齡的增長，靜止的T細胞和B細胞的端粒酶活性下降。3. 衰老分泌表型因子
衰老相關的分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype，SASP)是衰老細胞的另一個典型特征。衰老細胞分泌一系列可溶性因子，包括促炎細胞因子、趨化因子、生長因子和蛋白酶。在年輕人中，SASP通過促進肌成纖維細胞分化和傷口愈合來促進組織穩態。然而，衰老細胞隨著年齡的增長而積累，慢性SASP促進鄰近細胞的退行性變化和衰老相關病理。SASP因子可能產生促炎環境并招募免疫細胞，免疫細胞可能進一步產生更多的促炎細胞因子，并加重與衰老相關的病理。人類終末分化的TEMRA細胞和小鼠的TEMRA-like虛擬記憶CD8 T細胞，在衰老晚期，表現出獨特的高炎癥分泌特征，SASP是由p38-MAPK信號通路調控的。 Front. Cell Dev. Biol. 9:645593.
大部分SASP因子可能起源于先天免疫系統。從小鼠骨髓中分離出的老化的CD14 髓系細胞顯示36個SASP相關mRNA的表達增加。同樣，老年中性粒細胞中促炎(IL1α、IL-1β、IL-6、TNFα和IFNγ)的合成顯著增加。4. 半乳糖苷酶
衰老相關半乳糖苷酶(SA-β-gal)活性和p16INK4a的表達，作為檢測細胞衰老的生物標志物，正常情況下，溶酶體-半乳糖苷酶在pH4.0~4.5之間顯示出-半乳糖苷的水解活性峰值。在衰老細胞中，由于酶的積累，這種活性在pH值為6.0時可檢測到。
5. 脂褐質
脂褐素是一種富集在老年神經元、肌肉和皮膚的自身熒光脂肪色素。
雖然脂褐素的性質和結構表現出組織特異性和時間異質性，但它普遍由脂質、金屬和錯誤折疊蛋白組成。
隨著時間的推移，脂質色素在溶酶體和細胞質中積累，這一方面，是一種特定的細胞衰老模式，另一方面，加重了衰老過程中溶酶體降解途徑的缺陷。
老年小鼠腹腔巨噬細胞、小膠質細胞和T細胞中的脂褐素水平均顯著高于年輕小鼠。
活性氧(ROS)是指一類自由基和非自由基氧。大多數細胞ROS(cROS)是通過線粒體有氧呼吸內源性產生的。其他環境刺激，如生長因子、炎癥細胞因子和電離輻射，也可以誘導cROS。過量的ROS會對各種大分子造成氧化損傷，包括DNA、蛋白質和脂質。細胞通過多種抗氧化系統嚴格調節cROS水平，并維持氧化還原穩態。然而，在衰老過程中，細胞的氧化劑/抗氧化比值變得不平衡，通常有利于氧化劑和過量的ROS累積，從而損害細胞的穩態和功能。電子傳遞鏈中，線粒體ATP是cROS的主要生產者，線粒體DNA(mtDNA)和蛋白質特別容易受到ROS的影響。T細胞的激活和分化涉及代謝重編程。在人類初始記憶和中樞記憶CD8 T細胞中，mROS水平與衰老顯著相關，來自老年供體的抗體分泌細胞顯示出mROS的增加。7. DNA損傷
細胞不斷暴露于DNA損傷劑中，包括化學誘變劑、輻照和氧化應激。為了保持基因組的穩定性，一種被稱為DNA損傷反應(DDR)的進化保守途徑可以感知DNA損傷，并招募修復機制來修復DNA損傷。如果DNA損傷持續存在，細胞可能會發生凋亡或進入細胞衰老?？梢酝茢?，一些衰老細胞可能比非衰老細胞含有更多的DNA損傷和更高的DDR水平。8-氧鳥嘌呤(8-oxoG)是由鳥嘌呤被ROS修飾引起的最常見的DNA損傷之一。DNA損傷也會導致表觀遺傳學的變化。H2AX是組蛋白H2A變異，檢測H2AX病灶可以反映DNA雙鏈斷裂、基因組不穩定性和端粒功能障礙。8. 蛋白質穩態
內質網具有未折疊蛋白反應(UPR)，這是一種重要的應激觸發途徑，可以抑制蛋白質聚集，并促進細胞穩態。三個重要的感受器：IRE1α（inositol-requiring enzyme 1α），PERK（PKR-like ER-resident
kinase），ATF6α（activating transcription factor 6α）。它們的激活與結合免疫球蛋白蛋白(BiP，GRP-78)的分離有關，增加分子伴侶活性、翻譯抑制、改善蛋白質穩態。蛋白質穩態依賴于UPR下游的降解和再循環機制的激活，如泛素蛋白酶體系統和自噬，這決定了細胞的死亡或存活。衰老伴隨著UPR的失調，這導致了蛋白質穩態的喪失。檢測到低BiP水平(包括mRNA或蛋白質)是分子識別免疫細胞衰老的指標。較低水平的BiP也會引起UPR激活，最終導致蛋白質翻譯受損。泛素-蛋白酶體系統(UPS)是細胞內蛋白分解代謝途徑的主要組成部分。通過去除錯誤折疊或損傷的蛋白質，它有助于在各種形式的細胞應激下維持蛋白質穩態。UPS介導的降解包括兩個階段：泛素化和蛋白酶體介導的降解。泛素標記蛋白質底物，將其傳遞到蛋白酶體進行降解。蛋白酶體包含20S“核心”催化室和19S“帽”調節顆粒，它們結合多泛素化底物并將其轉移到中央腔室中。在免疫細胞中，一種特殊形式的蛋白酶體，被稱為免疫蛋白酶體，在消化病毒來源的細胞內蛋白中起著至關重要的作用，它有助于產生小肽，進一步MHC-I介導的抗原遞呈。衰老的人類淋巴細胞顯示蛋白酶體功能下降，主要是由于蛋白酶體亞基的翻譯后修飾（糖基化、脂質過氧化產物偶聯和泛素化）。此外，TCR刺激的衰老CD4 T細胞也不能誘導蛋白酶體亞基基因的轉錄上調。在來自老年供體的T細胞中，蛋白酶體活性降低導致TNFα刺激下IκBa降解受損，導致NF-κB信號通路增加和IL2R上調。
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