撰文：驕陽似我
IF：49.962
推薦度：?????
亮點：
人類發育細胞圖譜（HDCA）是人類細胞圖譜的一部分，旨在創建發育過程中細胞的綜合參考圖譜。這對于理解正常器官發生、突變、環境因素和傳染源對人類發展的影響、先天性和兒童疾病以及衰老、癌癥和再生醫學的細胞基礎至關重要。本文概述了人類發展能力評估以及利用最先進的技術繪制人類發展圖譜和建模以創建整個妊娠期參考圖譜，最終提供了一個走向完整人類發展圖譜的路線圖。
大多數現代發育生物學研究歷史上都集中在模式生物上。由于實際挑戰，人類發展從受精卵到出生時完全成形的胎兒一直是一個鮮為人知的“黑匣子”。人類發育細胞圖譜對于理解人類發育具有深遠的意義，因為許多先天性疾病和兒童癌癥可能起源于易感的發育期。圖譜的臨床相關性延伸至成年期，涉及老齡化、癌癥以及再生醫學和干細胞療法的應用。此外，胚胎和胎兒干細胞和發育軌跡為工程化人類干細胞衍生模型、器官和細胞治療提供了重要的參考和指南。
人類的發育始于受精卵母細胞，該卵母細胞在植入前、胚胎和胎兒階段進行分裂和分化。早期的研究始于對人類胚胎的形態計量學和定性評估，最終發展出卡內基分期系統。影像學、細胞術和基因組學技術的進步進一步深入了解了器官發生過程中復雜的時空變化。單細胞分析技術的最新進展徹底改變了人們以前所未有的分辨率研究人類發展的能力。利用這些進展以細胞分辨率構建一個全面的人類發展圖譜（從受精卵到出生）是一項雄心勃勃的事業，其規模與人類基因組計劃相似，該計劃需要來自不同領域的多學科科學專業知識協同工作。
近期，在Nature雜志上發表了一篇名為“ A roadmap for the Human Developmental Cell Atlas”的文章，概述了人類發展能力評估以及利用最先進的技術繪制人類發展圖譜和建模以創建整個妊娠期參考圖譜，最終提供了一個走向完整人類發展圖譜的路線圖。
HDCA的一項主要工作是開發概念和計算框架，以捕捉細胞和形態變化方面的發展。HDCA通過與HCA類器官網絡的協調，將納入來自體外培養模型和類器官系統的數據，以謹慎地推斷受孕后7天到四周之間的發育情況（這段時間內很難獲得樣本）。HDCA的成功實施將利用人類基因組計劃發起的大型科學項目融資、實施、協調和共享方式的重組，該重組構成HCA及其委員會和“生物網絡”的基礎。這一組織框架使研究人員能夠形成跨技術和生物學學科的大規模協調合作：發育生物學、胚胎學、遺傳學和模型系統、計算生物學、臨床專業（包括體外受精）、臨床遺傳學和病理學，以及與資助者的協調。HDCA的成功構建在實驗測量技術、計算分析和可視化算法方面帶來了重大的科學挑戰。特別是，妊娠的動態特性給設計取樣策略帶來了挑戰，尤其是在頭八周捕獲短暫的形態變化。圖1 |構建HDCA。
基于RNA、染色質可及性、甲基化或選擇性蛋白質特征的單細胞分子圖譜使細胞類型和狀態的定義更加細致。支持這些定義的數據越來越多地來自單細胞RNA測序和游離細胞的染色質測序。在高粒度上解析細胞類型和軌跡有全長scRNA-seq的幫助，但主要是通過分析大量細胞來實現的。目前，細胞類型的定義以模式生物和成人細胞輪廓的現有知識為指導，這些知識可能無法真實反映產前細胞類型，即僅在發育和分化過渡階段出現的瞬時細胞類型。為了克服這些挑戰，需要對許多時間點進行分析，并定義細胞狀態，隨著時間的推移，細胞狀態需要映射回其3D空間，并進行功能表征。在體內，人類胚胎發生不容易以高分辨率進行評估。延時研究僅限于體外植入前胚胎。高通量基因組學技術在原位分離細胞和組織切片中的應用開始提供前所未有的分辨率數據。圖2 |多組分分析和數據集成。
將數據整合到發育圖譜中的關鍵算法挑戰包括：（1）與成人對應物相比，繪制具有更多中間狀態的細胞圖；（2）推斷時間順序和譜系關系，包括分支譜系和在同一結果上聚合的多條路徑；（3）推斷細胞的空間運動；（4）建立CCF的時間序列，每個CCF作為時間窗口的概率模型以及它們沿空間和時間變化的模型；（5）跨模式和時間點的映射；（6）細胞內和細胞間的調節和分子網絡推斷。需要來自多個領域的理論和見解來模擬支持組織形成和生長的機制。
與以譜系為中心的分析相比，全組織或器官分析的優勢包括全面的細胞分析和發現新的生物學特性。為了滿足發育過程中對紅細胞生成的高需求，人類皮膚和腎上腺也可以在孕早期支持紅細胞成熟。與我們的陸地出生后生活不同，人類胚胎和胎兒存在于水環境中：我們的肺、腸道和皮膚暴露在羊水中。與出生后的肺不同，發育中的肺不進行氧氣轉移，也不通過肺靜脈接受相同體積的血液。這些生理因素對個體組織的影響以及胎盤和母體蛻膜在支持人類胚胎發生和胎兒生命中的作用正在顯現。當前的腦、腸、心、肝、腎、胎盤、胸腺和皮膚器官圖譜強調了研究人類樣本的重要性，并揭示了動物模型系統無法保存的人類發育的獨特方面。表1 |在HDCA注冊的出版物
對人類發展的理解在很大程度上是從對動物模型系統的研究中推斷出來的，這些動物模型系統在物種間并不總是保守的。最近的兩項研究對比了人類和小鼠之間的發育動力學，強調了在解釋異種移植物研究和非臨床前模型的發現時需要謹慎。然而，利用動物模型和培養系統進行擾動和深入機理研究的可行性提供了一個有價值的支架，并補充了HDCA，特別是在植入后的幾周內，在植入期間無法獲得人體樣本。圖3 |人類胚胎發育和模型系統。
導致表型的基因型和環境的相互作用是發育障礙的基礎。一系列兒童和成人疾病起源于產前生活。這些疾病包括結構性出生缺陷、神經發育障礙（包括精神分裂癥）、兒童癌癥、先天免疫錯誤、不孕癥和性別發育差異以及許多兒科疾病。數千種罕見的遺傳病在出生時都會表現出一系列不穩定的發育后遺癥，有時甚至在被歸類為同一種疾病或疾病時，醫學表現也會大不相同。由于我們對人類正常發育的了解有限，識別發育障礙的病因以及母親基因型、父親年齡和其他外部風險因素（如飲食、酒精、毒素、內分泌干擾物和病原體）的影響一直受到阻礙。發育圖譜也揭示了兒童癌癥的發病機制。圖4 | HDCA的臨床相關性和應用。
人類發育細胞圖譜（HDCA）是人類細胞圖譜的一部分，旨在創建發育過程中細胞的綜合參考圖譜。這對于理解正常器官發生、突變、環境因素和傳染源對人類發展的影響、先天性和兒童疾病以及衰老、癌癥和再生醫學的細胞基礎至關重要。
教授介紹：
Muzlifah Haniffa
Muzlifah Haniffa是紐卡斯爾大學皮膚病學和免疫學教授，桑格研究所副教授。Muzlifah是一位皮膚科醫生，他開創了單細胞基因組學技術的應用，以了解組織內穩態、免疫和疾病發病機制。她的實驗室的一個主要研究目標是解碼人類免疫系統的發育和功能成熟。她熱衷于培訓和指導下一代臨床醫生和研究科學家。
Muzlifah Haniffa于2020年當選為醫學科學院院士。她的作品得到了許多獎項的認可，包括Fulkes基金會獎章（2019），歐洲免疫學會聯合會頒發的AcTria獎（2018），利斯特研究所獎（2016），歐洲皮膚病研究學會Leo P藥學研究基金會銀獎（2013），英國皮膚病研究學會青年研究員獎（2012年）和英國醫學研究學會青年研究員獎（2009年）的蘇·麥卡錫獎（亞軍）。她曾獲得惠康信托中級臨床研究金（2010-2015）和行動醫學研究培訓研究金（2005-2008）。她領導一個由威康信托基金資助的公眾參與項目，名為Inside Skin，與紐卡斯爾文學藝術中心和文化實驗室合作，在皮膚和免疫系統相關的科學和藝術之間開展跨學科對話。
參考文獻：
Muzlifah Haniffa，Deanne Taylor，Sten Linnarsson at al.A roadmap for the HumanDevelopmental Cell Atlas[J].Nature | Vol 597 | 9 September 2021
