醫藥局中人 · 12期
但是隨之而來的耐藥問題，也導致大多數的癌癥患者并沒有最終臨床獲益。
三種耐藥模式四種臨床表現
1
三種耐藥模式
原發性耐藥
適應性耐藥
獲得性耐藥
2
四種耐藥臨床表現
腫瘤開始就對治療不敏感
腫瘤對免疫治療敏感，但是抗腫瘤免疫剛被激活，隨即被免疫檢查點或者其他機制關閉，臨床表現無響應
腫瘤異質性，敏感的克隆被殺滅，耐藥的克隆隨之增殖，腫瘤復發
腫瘤對免疫治療敏感，臨床表現出腫瘤縮小等良好效果，但之后腫瘤細胞進化出耐藥機制，產生耐藥
四種臨床表現與三種耐藥模式稍微有些差異。
腫瘤耐藥的內在機制
腫瘤通過表觀遺傳學改變，信號通路調控等機制，改變自身蛋白質表達，破壞免疫識別機制，逃離免疫治療，產生對于免疫治療藥物的耐受。
主要改變：
MAPK信號通路激活，產生VEGF和IL-8，抑制效應T細胞招募和功能。
PTEN突變或者缺失，PI3K信號通路激活，是免疫檢查點抑制劑耐藥的重要機制。
WNT/b-catenin表達激活，減少DC細胞和T細胞浸潤，腫瘤產生非T細胞炎癥。
增加PD-L1等多種免疫檢查點表達。
IFN-γ信號通路。正常IFN-γ起始是抗腫瘤活性1）增加抗原遞呈，如上調MHC分子2）招募其他免疫細胞3）抑制腫瘤細胞增殖，促進凋亡。但是持續的IFN-γ會引起中路細胞的免疫重編程，導致腫瘤免疫逃逸。另外腫瘤誘導IFN-γ受體下游JAK1和JAK2突變（獲得性耐藥），會阻止信號傳遞，腫瘤PD-L1表達下調，介導對于PD-L1耐藥。
缺少腫瘤抗原表達。
DNA表觀遺傳修飾改變，改變免疫相關基因的表達。
不表達MHC分子，或者誘導B2M突變
腫瘤耐藥的外在機制
除了腫瘤細胞自身，腫瘤微環境中的其他抑制性免疫細胞，包括調節性T細胞（Treg），髓系抑制細胞（MDSC），M2型腫瘤相關巨噬細胞（TAM）等，構成了腫瘤耐藥的外在因素。
腫瘤微環境中的抑制性免疫細胞（文獻3）
1
調節性T細胞
調節性T細胞1970年被發現，其標志是表達轉錄因子FoXP3，分泌抑制性細胞因子IL-10，IL-35，TGF-β等，也可以通過細胞接觸，抑制免疫細胞功能。但是也有報道，腫瘤浸潤的Treg可能與其他效應免疫細胞是共存的，部分研究中Treg增加和預后呈正相關（文獻2）。
2
髓系抑制細胞
髓系抑制細胞（MDSC）特征性表達CD11b和Gr-1。
MDSC被證實廣泛抑制免疫檢查點抑制劑，CAR-T，DC疫苗的抗腫瘤免疫。通過釋放一系列細胞因子抑制效應T細胞功能，促進調節性T細胞活化。
3
M2型腫瘤相關巨噬細胞
腫瘤相關巨噬細胞（Tumor-associated macrophages，TAM）包括抗腫瘤的M1型TAM和促進腫瘤發展的M2型TAM。M2型TAM釋放抑制性細胞因子IL-10等，抑制T細胞功能，并促進腫瘤血管新生。
耐藥破解策略
1
“冷”腫瘤變成“熱”腫瘤
免疫冷腫瘤，因為微環境中浸潤免疫細胞少，故免疫檢查點抑制劑療效微弱。幾種使冷腫瘤變成熱腫瘤的方法：溶瘤病毒或者化療藥物使腫瘤等免疫原性細胞死亡，釋放腫瘤抗原；DC疫苗等激活APC細胞等。
冷腫瘤變熱腫瘤策略（文獻4）
2
免疫檢查點抑制劑聯合用藥或雙特異性抗體
腫瘤細胞或者腫瘤微環境的髓系細胞，可能同時表達多個免疫檢查點蛋白，比如PD-1/PD-L1, CTLA-4，TIM3，LAG3，TIGIT，B7-H3，CD38，CD73，A2A等，所以聯合使用針對多種免疫檢查點的抑制劑，或者使用雙特異性抗體等，是克服免疫檢查點抑制劑耐藥的有效策略。
針對免疫檢查點耐藥（文獻4）
3
恢復IFN-γ信號通路
沒有IFN-γ信號的腫瘤，缺乏PD-L1適應性表達，PD-L1或者PD-1抗體耐藥。另外，在某些腫瘤中，MHC1類分子的表達，主要依賴于IFN-γ信號，IFN-γ信號的丟失相當于抗原提呈丟失。
通過TLR激動劑、溶瘤病毒、或其他途徑激活替代干擾素途徑(Ⅰ型IFN)，也可能導致信號轉導和轉錄激活因子1(STAT 1)和STAT 2信號的激活，從而通過誘導干擾素調節因子1(IRF1)促進PD-L1和MHCⅠ類的轉錄。
恢復正常IFN-γ信號通路（文獻4）
4
針對MHCⅠ類分子缺陷的腫瘤
三種策略：1）CAR-T細胞治療，不依賴于MHCⅠ類表達，識別靶細胞；2）CAR-NK細胞治療3）腫瘤疫苗或過繼性T細胞治療，以產生對特定的MHCⅡ類限制性抗原的反應。
MHC I類分子缺陷腫瘤治療策略（文獻4）
5
針對抑制性免疫細胞
以最主要的MDSC為例，策略包括，清除MDSC，阻斷MDSC招募，抑制MDSC活性，抑制MDSC分化等。
靶向MDSC策略（文獻5）
BiG專欄作者
醫藥局中人 混跡體外診斷，生物制藥十數年，渴求疾病診療突破，終生愿做醫藥局中人。
參考文獻
