2007年底，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）宣布將投入1億1500萬美元正式啟動醞釀了兩年之久的“人類微生物組計劃”。經(jīng)過10年的發(fā)展，人類有關(guān)微生物組的研究取得了突破性進(jìn)展。
2013年12月，“腸道菌群與人體健康關(guān)系的研究”被列入Science雜志報道的十大科學(xué)進(jìn)展，腸道菌群已經(jīng)成為近年來研究的最熱門領(lǐng)域之一。腸道微生物作為數(shù)量龐大、種類繁多的微小生命體對人類健康具有重要意義，大量研究表明腸道菌群與肥胖、糖尿病、肝臟疾病、心腦血管疾病、腸易激綜合征、炎癥性腸病、慢性腎病、艾滋病、過敏性濕疹、消化道癌癥、自閉癥、抑郁癥及老年癡呆等精神性疾病相關(guān)，已經(jīng)成為一系列代謝性疾病防控的新方向。下面就腸道菌群的分布、分類、功能與疾病關(guān)系等方面進(jìn)行介紹。
有關(guān)腸道菌群的初始定植有兩種觀點(diǎn)：觀點(diǎn)一，大家普遍認(rèn)為胎兒在母體子宮內(nèi)時，腸道處于無菌狀態(tài)，分娩時胎兒經(jīng)過母體產(chǎn)道，接觸母體糞便、醫(yī)院環(huán)境，形成了人類腸道菌群的初期定植。觀點(diǎn)二，胎兒在子宮內(nèi)可以接受母體的菌群。2008年，西班牙的科學(xué)家Rodr ??guez等在21例健康新生兒的胎糞中檢測到細(xì)菌，推測胎兒在子宮時可以接受母體腸道菌群的定植，并在小鼠身上做了驗證。2011年，日本的學(xué)者M(jìn)akino等證實雙歧桿菌長型亞種能夠從母體轉(zhuǎn)移到新生兒腸道。2012年，日本的科學(xué)家Mikami等同樣證明新生兒腸道的雙歧桿菌來自于母體。所以，子宮內(nèi)是否有細(xì)菌仍不確定，需要嚴(yán)格的實驗設(shè)計確證。正常分娩的新生兒腸道菌群幾乎完全來自于母體，刨宮產(chǎn)的新生兒腸道內(nèi)會定植一部分醫(yī)院環(huán)境中的細(xì)菌。新生兒出生2小時后，腸道菌群迅速增殖，4-6個月時達(dá)到成年人的水平。腸道菌群隨著人年齡的增長、飲食結(jié)構(gòu)的豐富，其多樣性不斷增加。1歲以后腸道菌群的種類趨于穩(wěn)定，健康人整個成年期都保持穩(wěn)定，進(jìn)入老年后，雙歧桿菌的數(shù)量顯著下降，梭桿菌、擬桿菌數(shù)量增多。
微生物主要分布在機(jī)體與外界相通的腔道內(nèi)，如呼吸道、消化道、泌尿生殖道以及體表，形成了四個微生態(tài)系統(tǒng)。其中胃腸道細(xì)菌的種類繁多、數(shù)目巨大，占機(jī)體微生物總量的78%。健康成人腸道內(nèi)的微生物總量大約1-1.5kg，有1000多種，數(shù)量高達(dá)1014個，相比于正常人體自身細(xì)胞數(shù)量1013個，腸道微生物的數(shù)量是人類細(xì)胞數(shù)的10倍，而且編碼基因數(shù)目超過人體自身基因數(shù)目的100倍，是控制人類健康的“第二基因組”。人體每天排出糞便干重的1/3由細(xì)菌組成，大多數(shù)為腸道細(xì)菌。數(shù)量如此龐大的腸道微生物與宿主經(jīng)過長期協(xié)同進(jìn)化，已經(jīng)成為宿主不可分割的一部分，對維持機(jī)體健康平衡發(fā)揮著重要作用。由于人體胃腸道內(nèi)的生理狀態(tài)不同，菌群的種類、分布存在一定差異。橫向來說，上消化道內(nèi)細(xì)菌數(shù)量約為102-104 CFU/mL；回腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)量約為106-1012 CFU/mL；遠(yuǎn)端結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)量最多，約為1010-1012 CFU/mL。縱向來說，菌群形成三個生物層：最深層是膜菌群，菌群緊貼粘膜表面并與粘膜上皮細(xì)胞粘連，主要為雙歧桿菌和乳酸桿菌，為腸道共生菌，對身體有益無害；中層為消化鏈球菌、糞桿菌、韋榮球菌和優(yōu)桿菌等厭氧菌；表層為腔菌群，可在腸腔內(nèi)游動，主要為大腸桿菌、腸球菌等需氧和兼性需氧菌。
人類的腸道菌群按照不同的分類方法可以分成不同的類別：
①依據(jù)自然屬性分類。腸道菌群已經(jīng)鑒定出細(xì)菌的9個門，包括：厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微球菌門、梭桿菌門、藍(lán)藻菌門、螺旋體門、VadinBE97門。其中98%的腸道菌可以歸屬為前四類，厚壁菌門（64%）、擬桿菌門（28%）、變形菌門（8%）和放線菌門(3%)。
②依據(jù)與宿主的關(guān)系分類。腸道菌群可分為共生菌、條件致病菌和致病菌。共生菌是長期寄居在腸道內(nèi)組成相對穩(wěn)定的微生物，占據(jù)腸道細(xì)菌數(shù)量的99%，在進(jìn)化過程中通過個體適應(yīng)和自然選擇形成，與宿主相互依存、相互制約，是機(jī)體不可分割的一部分，對機(jī)體有益無害。條件致病菌，顧名思義，是在一定條件下能夠?qū)е录膊〉募?xì)菌。這類細(xì)菌在腸道內(nèi)比較少，通常由于大量共生菌的存在，條件致病菌并不容易大量繁殖以致對人體造成危害，常見的條件致病菌是腸球菌和腸桿菌。致病菌對人體有害無益，可以誘發(fā)疾病。致病菌一般不常駐在腸道內(nèi),從外界攝入后可以在腸道內(nèi)大量繁殖，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。常見的致病菌有沙門菌和致病性大腸埃希菌等。
③依據(jù)對氧氣的需求。腸道菌群可以分為專性厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌。腸道菌群以厭氧菌居多，共生菌一般都是專性厭氧菌。
腸道菌群作為機(jī)體不可分割的“器官”，對宿主的生理活動有很大影響，其作用主要表現(xiàn)在以下幾個方面。
3.1 生物屏障作用
腸道內(nèi)壁是人體與外界環(huán)境接觸面積最大的區(qū)域，腸道菌群在腸道中形成重要的生物屏障，維護(hù)腸道生態(tài)平衡，抵御外來致病菌的侵害。主要通過占位性保護(hù)、營養(yǎng)競爭和產(chǎn)生抗菌物質(zhì)來發(fā)揮生物屏障作用。腸道菌群與腸粘膜上皮細(xì)胞緊密結(jié)合，形成膜菌群，阻礙致病菌與腸粘膜的接觸，起到占位性保護(hù)的作用；腸道菌群尤其是共生菌能夠競爭營養(yǎng)供給，與宿主共同消耗營養(yǎng)來源，防止不需要的營養(yǎng)物質(zhì)過度產(chǎn)生；腸道菌群還可以產(chǎn)生抑菌物質(zhì)來抑制有害菌的生長。同時，腸道微生物不斷刺激胃腸粘膜分泌粘液素，以保持腸道的潤滑。
3.2 促消化、營養(yǎng)吸收作用
腸道菌群可以分泌一系列的酶來協(xié)助人類消化植物中的纖維素和半纖維素類多糖，為機(jī)體提供能量。腸道菌群通過發(fā)酵作用還能產(chǎn)生短鏈脂肪酸和多種維生素供機(jī)體利用，如維生素B族、K族、生物素、尼克酸和葉酸等。腸道菌群具有生物固氮作用，利用蛋白質(zhì)殘渣合成必需氨基酸，如天冬門氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸和蘇氨酸等，并參與糖類和蛋白質(zhì)的代謝，同時還能促進(jìn)鐵、鎂、鋅等礦物元素的吸收。腸道菌群可以促進(jìn)亞油酸吸收、膽酸脫羥基和脫飽和、膽固醇向類固醇轉(zhuǎn)化等。
3.3 免疫作用
腸道粘膜淋巴組織是人類重要的免疫細(xì)胞群，其所含免疫活性細(xì)胞數(shù)量占人體免疫細(xì)胞總數(shù)的70%左右，與呼吸道、泌尿生殖道等粘膜下組織中的免疫細(xì)胞共同組成粘膜相關(guān)淋巴組織（MALT），主要功能是將外來有害菌的抗原經(jīng)過處理后，呈遞給免疫活性細(xì)胞（T、B細(xì)胞），激發(fā)免疫應(yīng)答，其中最重要的保護(hù)性應(yīng)答產(chǎn)物是分泌性IgA。腸道菌群對宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育起到了關(guān)鍵作用，可刺激機(jī)體在腸道形成更多的淋巴組織，并提高免疫球蛋白在血漿和粘膜中的水平，使免疫系統(tǒng)處于一種適度的活躍狀態(tài)，對入侵體內(nèi)的病原菌保持有效的免疫作用。
無菌動物的淋巴系統(tǒng)、抗體形成等發(fā)育不良，體液免疫和細(xì)胞免疫功能都低于普通動物。無菌動物進(jìn)行腸道菌群移植后，其免疫系統(tǒng)的發(fā)育明顯好轉(zhuǎn)。
3.4 生長、發(fā)育和老化
腸道菌群的組成隨著年齡的增長而發(fā)生變化。健康嬰兒中，雙歧桿菌占腸道菌群數(shù)量的98%，主要為嬰兒雙歧桿菌；健康成年中，雙歧桿菌數(shù)量減少，種類也轉(zhuǎn)變?yōu)榍啻弘p歧桿菌；進(jìn)入老年后，雙歧桿菌數(shù)量進(jìn)一步減少，甚至檢測不到，而梭菌、芽孢桿菌類增多，生成硫化氫和吲哚，腸道腐敗過程加快，有害物質(zhì)被吸收后又加速老化過程。
3.5 抗腫瘤作用
雙歧桿菌是腸道菌群中的主力軍，具有顯著的抗癌作用，能夠直接或間接清除致癌物質(zhì)，使致癌物質(zhì)失活；抑制腸道內(nèi)腐敗菌產(chǎn)生的致癌酶；降低腸道pH值，促進(jìn)腸道蠕動，縮短致癌物質(zhì)與腸道接觸時間，促進(jìn)致癌物質(zhì)的排放。
腸道菌群對于健康的意義已經(jīng)毋庸贅述，近些年，Nature雜志發(fā)表了一系列關(guān)于腸道菌群與人類健康的研究論文。
2016年，Christoph A Thaiss等發(fā)現(xiàn)給予節(jié)食減重的小鼠高脂飲食后，促進(jìn)了更快的體重反彈和代謝失常；將此類菌群移植到無菌小鼠并給予高脂飲食時，與移植正常菌群的小鼠相比體重增加更快。通過菌群特征的研究發(fā)現(xiàn)，節(jié)食后菌群促進(jìn)了黃銅類水平降低和能量消耗減少，該研究在一定程度上解釋了節(jié)食減肥為何容易引起更大的體重反彈。腸桿菌科屬于革蘭氏陰性菌，包括共生菌和條件致病菌，健康人中腸桿菌數(shù)量不超過1%，而在炎性腸道中增加。
2016年，Martina Sassone-Crosi等研究發(fā)現(xiàn)有益菌EcN可以分泌具有抗菌活性的蛋白microcin，該蛋白可以抑制炎癥腸道中腸桿菌的擴(kuò)增，使炎癥程度減輕。2016年，Helle KroghPedersen等研究了277個非糖尿病丹麥人的血清代謝組，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗個體中，支鏈氨基酸增加。copri普氏菌和普通擬桿菌是推動支鏈氨基酸生物合成和胰島素抵抗的主要細(xì)菌，提示該兩種細(xì)菌可以影響宿主的血清代謝組和胰島素敏感性，可以作為新藥研發(fā)的靶點(diǎn)。
2016年，Kenya Honda等發(fā)表綜述闡釋腸道菌群和獲得性免疫的關(guān)系，粘膜的T、B細(xì)胞具有區(qū)位特異性的表型和功能，它們抑制對無害抗原的響應(yīng)，加強(qiáng)腸道粘膜屏障功能，維持免疫穩(wěn)態(tài)，而腸道菌群的失衡會通過T細(xì)胞活化觸發(fā)多種免疫疾病；腸道菌群和與宿主相互影響相互制約，依據(jù)其相互作用可以協(xié)助確定炎癥性疾病的治療靶點(diǎn)，并促進(jìn)腫瘤免疫療法的效率。
2016年，Justin LSonnenburg等發(fā)表綜述闡釋腸道菌群是飲食影響宿主代謝狀態(tài)的調(diào)節(jié)因子，并通過建立相關(guān)因果關(guān)系以探索個體化營養(yǎng)等干預(yù)療法的前景。2016年，ChristinaTobin Kahrstrom等發(fā)表綜述闡釋人類健康與腸道菌群的關(guān)系，概述基礎(chǔ)生物學(xué)的研究進(jìn)展和臨床應(yīng)用的發(fā)展。
2016年，Kenn Gerdes等研究表明持留菌（抗生素敏感型細(xì)菌轉(zhuǎn)變?yōu)樯L緩慢或休眠的狀態(tài)獲得抗生素耐受性）可能利用一種能量依賴型外排泵蛋白TolC將抗生素泵出，從而在抗生素的處理下存活率逐漸增加，提示持留菌可能與復(fù)發(fā)及慢性感染性疾病有關(guān)。
2016年，Andreas JBaumler等發(fā)表綜述闡釋腸道菌群與致病菌的相互作用：致病菌能利用來源于菌群的碳和氮，能調(diào)節(jié)促進(jìn)自身生長和毒性的信號。通過炎癥反應(yīng)，致病菌能改變腸道環(huán)境，利用特殊的呼吸系統(tǒng)和金屬利用機(jī)制推動病原體擴(kuò)張。此外，抗生素對菌群有重要影響，可能改變?nèi)梭w營養(yǎng)結(jié)構(gòu)或?qū)е虏≡w擴(kuò)張。
2016年，MichaelEisenstein系統(tǒng)闡釋了腸易激綜合征中，腸道菌群和大腦的關(guān)系。
2016年，Hilary PBrowne等基于大規(guī)模的全基因組測序、表型分析和計算機(jī)模擬，實現(xiàn)目標(biāo)表型培養(yǎng)新方法：從健康人腸道分離并純化培養(yǎng)137種菌，分屬于新的科屬種。揭示腸道菌群中50-60%的屬會生成孢子；該方法讓腸道菌群表型分析變成可能，從而打破了腸道菌群很難被培養(yǎng)的認(rèn)識。
2016年，SethRakoff-Nahoum 等闡釋了腸道菌群之間內(nèi)部合作的進(jìn)化，多型擬桿菌在食物多糖中生長時只有有限的合作，而腸道共生的卵形擬桿菌在多糖中生長時，存在著一種專業(yè)的交互共生酶系統(tǒng)，其胞外消化菊粉后的產(chǎn)物可供普通擬桿菌利用。
2016年，Derrick MChu等綜述了營養(yǎng)不良兒童腸道菌群的研究，提示腸道菌群可以矯正兒童的營養(yǎng)不良。2016年，Erica DSonnenburg等發(fā)現(xiàn)低碳水化合物（MAC）的飲食可以降低小鼠腸道菌群的多樣性，高M(jìn)AC飲食可以恢復(fù)菌群多樣性，但是低MAC飲食造成的小鼠后代腸道菌群多樣性降低不能夠通過高M(jìn)AC飲食恢復(fù)，可以通過高M(jìn)AC飲食與糞便移植恢復(fù)。
2016年，Peter等科學(xué)家呼吁要明智的使用抗生素，解決抗生素耐藥性的問題需要全球行動。抗生素應(yīng)用于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已有70多年的歷史，其作用在逐漸減弱。新型抗菌藥物在短時間內(nèi)不可能被廣泛普及，細(xì)菌、病毒等不斷的進(jìn)化對新型抗生素產(chǎn)生耐藥性，許多敏感性微生物由于抗生素的使用而消失。
2015年，Dachuan Zhang等研究表明，腸道菌群通過TLR及MyD88信號通路介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的衰老；清除腸道菌群導(dǎo)致循環(huán)中的衰老中性粒細(xì)胞顯著減少，并增加了炎癥相關(guān)的器官損傷。
2014年，Manon DSchulz等在K-ras小鼠身上證明，高脂飲食可以促進(jìn)小腸腫瘤發(fā)生且與肥胖無關(guān)。2014年，Nan Qin等構(gòu)建了肝硬化患者腸道菌群基因組，找到了66個代表細(xì)菌物種的MGS，其中28個在患者組中富集，38個在健康組中富集，并根據(jù)15各基因標(biāo)記物定義了肝硬化病人區(qū)別指數(shù)。
2012年，Junjie Qin等利用宏基因組相關(guān)研究的方法，對345個中國人的腸道菌群DNA進(jìn)行了深度鳥槍測序，發(fā)現(xiàn)了60000個與二型糖尿病相關(guān)的標(biāo)記物，作者根據(jù)標(biāo)記物的豐度和分類對宏基因組模式進(jìn)行歸納提煉，最終確定了可用于二型糖尿病分類的23個腸道生物標(biāo)記物。
2012年，CatherineLozupone等系統(tǒng)綜述了腸道菌群的多樣性、穩(wěn)定性和恢復(fù)力，有助于靶向腸道菌群的療法設(shè)計。
2011年，Andrew LKau等利用宏基因組學(xué)和無菌動物，闡釋了飲食、營養(yǎng)、腸道菌群和宿主免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系，說明腸道菌群與人類健康息息相關(guān)。
2011年，ManimozhiyanArumugan等通過來自4個國家22個糞菌養(yǎng)的宏基因組分析，發(fā)現(xiàn)了三個特征集群，稱為腸型。腸型由菌種組決定，與宿主BMI、年齡、國家等因素?zé)o關(guān)。
2011年，Zeneng Wang等通過小鼠實驗研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝卵磷脂（代謝物膽堿、甜菜堿和氧化三甲胺）可預(yù)測心血管疾病。
2010年，Junjie Qin等利用lllumina測序儀，分析鑒定了124個歐洲人的糞便標(biāo)本中的330萬個不重復(fù)的微生物基因，是人類基因數(shù)的150倍，包含了大多數(shù)人類的腸道菌群基因，并且在人類中共有，同時對腸道宏基因組和腸細(xì)菌基因組進(jìn)行了功能性分析。
2016年5月，美國白宮科學(xué)和技術(shù)政策辦公室（OSTP）與聯(lián)邦機(jī)構(gòu)、私營基金管理機(jī)構(gòu)一同宣布啟動“國家微生物組計劃”，計劃兩年內(nèi)投入5.21億美元用于該項研究。隨著微生物組研究中里程碑性事件的發(fā)生，全球范圍的參與浪潮不斷涌現(xiàn)，未來將是微生物組的時代。近年來，我國科學(xué)家積極參與國際人類微生物組的各種合作研究，并在開展人類元基因組研究中充分發(fā)揮中醫(yī)藥的特色與優(yōu)勢。改變一個人的基因是困難的，但是改變生活在人體內(nèi)的微生物組是相對容易的。中藥一向以多成分多靶點(diǎn)的作用機(jī)理著稱，而腸道菌群是理想的中藥作用靶點(diǎn)。此外，中醫(yī)藥中許多中藥都很有可能是通過改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)和代謝來發(fā)揮作用的，中醫(yī)藥在人類微生物組研究中無疑將會扮演重要角色，并將在腸道菌群研究方面表現(xiàn)出更加廣闊的前景。
自2015年以來，生物谷腸道微生態(tài)與健康國際研討會已經(jīng)舉辦兩屆，2016年參會人員達(dá)到千人規(guī)模，是國內(nèi)最大最權(quán)威的腸道微生物研究學(xué)術(shù)研討會之一。
2017年腸道微生態(tài)與健康國際研討會將圍繞腸道菌群穩(wěn)態(tài)，腸道菌群整體分析，腸道菌群移植治療，類腸器官構(gòu)建與研究，腸道菌群與肥胖，腸道菌型分類，艱難梭菌感染治療，自閉癥、大腦功能相關(guān)等議題進(jìn)行廣泛的交流與合作...
