在阿爾茨海默病（AD）患者腦中，存在分子通路和細胞內信號通路的失調，如β淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白平衡、突觸可塑性和穩態、炎癥-免疫反應、脂質和能量代謝以及氧化應激。這些失調是由多層面的互相作用引起的，包括基因、生物和環境因素的相互影響。
索邦大學的HaraldHampel教授團隊總結了近年來和AD組學生物標志物相關的研究，包括基因組學、表觀遺傳學、宏基因組學、轉錄組學、microRNA（miRNA）組學、蛋白組學和代謝組學/脂質組學，并介紹了系統生物學網絡方法和實現多組學數據整合的策略。該綜述于2021年4月發表于Ageing Research Reviews，題目為“Omicssciences for systems biology in Alzheimer’s disease:State-of-the-art of the evidence”。
圖1.參與AD病理生理的主要細胞/分子進程
最開始發現的與AD發病風險相關的基因是載脂蛋白E（APOE）ε4，隨后淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）、早老素蛋白1和2（PSEN1和PSEN2）相繼發現與早發性AD（EOAD）相關，有些位點也與晚發性AD（LOAD）有關。
此后，參與AD不同細胞/分子通路的基因被發現，包括Aβ通路（ADAM10，APH1B）、炎癥/免疫反應（ABCA7、CD33、CLU等）、脂質穩態（APOE、CLU、ABCA7等）、內吞和囊泡運輸調節（BIN1、PICALM、CD2AP等）、氧化應激反應（MEF2C）、軸突生長（UNC5C）等。全基因組關聯分析（GWAS）揭示了和AD風險相關的多個單核苷酸多態性（SNPs），高通量測序技術的發展也使得AD的基因譜不斷被完善（圖2）。
表觀遺傳學主要包括DNA甲基化和組蛋白修飾方面的研究。近年來方法學的發展，使得研究者們可以從高通量水平分析全基因組的DNA甲基化和染色質狀態。染色質免疫共沉淀（ChIP）與DNA芯片分析結合稱為ChIP-chip，或與高通量DNA測序聯合稱為ChIP-seq，開啟了表觀組學關聯分析（EWAS）用于AD表觀遺傳學研究的新紀元。EWAS發現了血漿細胞膜和細胞骨架進程、脂質穩態、突觸信號、免疫細胞和線粒體進程的異常。
圖2. AD的風險基因
宏基因組學是一種新興的工具，用于研究來自環境樣本（例如腸道）的DNA，以研究和疾病相關的微生物種類或數量的變化。該技術能夠鑒定幾種新的微生物物種并有助于更好地了解腸道菌群在腦腸軸中的作用。包括與其他組學數據（例如蛋白質組學和代謝組學）相結合的宏基因組學，如今對闡明AD 和其他 ND中的宿主-微生物組相互作用做出了重大貢獻
轉錄組學包括了大量的由基因組產生的RNA轉錄本，轉錄組學研究同時提供了定性數據（如存在哪個轉錄本和RNA編輯位點）和定量數據（轉錄本的表達量）。例如，有研究報道在AD患者皮層組織中差異表達的基因有HLA、MS4A、FRMD4A、CLU、SORL1等。此外，也有研究發現了可以用于區分AD患者、輕度認知障礙(MCI)或無癡呆癥狀患者中的差異表達輕度認知障礙、AD和認知正常患者的候選基因，分別是RGS2、SIRT1、INPP4B、FAH和SERPINA1。
miRNA是一類單鏈小分子RNA，平均長度為22個核苷酸，可以與mRNA的3’端非翻譯區結合后調控基因表達。miRNA在腦中表達豐富，并參與調控生理的和病理生理的進程。miRNA作為疾病標志物在AD的診斷中發揮重要作用，其中有hsa-miR-16-5p、hsa-miR-181-3p、hsa-miR-107、hsa-miR-132-3p、hsa-miR-212-3p等；另外，miRNA還參與AD相關基因表達的調控，可以作為AD的潛在治療靶點，如調控Aβ聚集、tau高度磷酸化、神經元凋亡和神經炎癥等。
蛋白組學是對在生物體、系統或生物環境中產生的一組蛋白的描述。多數研究是通過對體液（腦脊液、血液）中的蛋白成分進行分析，再現外界刺激或疾病狀態下的機體的直觀改變。體液中的蛋白組學可用于疾病的預測或早期診斷，如有研究發現血漿中的6種蛋白（Aβ42、趨化因子配體13、免疫球蛋白M1、白介素17、胰多肽和血管細胞粘附蛋白1）可以預測皮層Aβ負荷水平。
代謝組學分析的是分子量在1500Da的小分子，如氨基酸、脂肪酸、脂質、糖類或其他代謝產物，主要展現的是機體的代謝情況。例如，幾個特定的二酰基甘油（DAGs）被發現在AD患者血漿和額葉中是升高的，并且和降低的與MMSE得分降低相關。此外，多項代謝組學分析研究的結果表明在AD的發生發展中有多種因子的參與，而被破壞的脂質穩態是關鍵的環節。
上述組學分析發現的標志物都指向的是生物學進程的失調，而多組學整合的目的是為了發現隨著疾病進展各組學間的變化情況。和單個組學分析相比，多組學分析的研究可以更好的了解疾病的原始病因，如發現基因、環境和發育等方面的相互作用。多組學分析的研究一般包括蛋白基因組學、多組學數據整合和單細胞的多組學分析（圖3）。
圖3. 單細胞測序過程
GWAS發現了和認知軌跡相關的多維度的病理生理學進程，因此，癡呆的傳統概念需要從單純依靠標志蛋白聚集體定義過渡到由多種疾病相關的細胞/分子/生物化學改變（如突觸神經元丟失、神經炎癥、轉錄/翻譯異常等）共同定義。然而，所有這些病理生理進程并不能在某一個個體中全部檢測到，。所以，科研工作者們開始尋求通過整合人腦轉錄組學、蛋白組學和代謝組學數據，使用系統生物學的方法發現AD新的治療靶點和診斷標志物。
在過去的十年中，跨學科和基于組學的綜合方法，如神經影像組學，在神經科學臨床研究中逐漸嶄露頭角。神經影像組學具有解決問題的潛力，如哪些基因突變、基因表達方式和蛋白-蛋白相互作用與腦結構/功能網絡的模式和病理生理軌跡相關等問題。
用來補充AD精準醫學的一項重要研究是基于血液的生物標志物研究。使用血液標志物進行診斷在腫瘤中已經成為現實，這一技術被稱為液體活檢（圖4），可以檢測血液中的DNA、RNA和微囊泡等，結合腫瘤的基因組/表觀遺傳、轉錄組、蛋白組和代謝組用于發現與疾病相關的病理生理學機制。同時，作為非侵入性檢查，液體活檢可以多個時間點進行采集，增加早期診斷可能性，也有助于制定疾病診斷-治療決策。
圖4.液體活檢用于癌癥早期診斷
未來的醫學依賴個體化治療、前瞻性的個體健康指示因子和對預防措施的高度重視。個體化的、多維度的AD生物標志物的發現可能對疾病具有預測、診斷和預后的作用，并能夠幫助制定個體化治療方式和預防措施。此外，AD的精準醫學還需要全球合作，通過大規模隊列的建立，對患者進行疾病狀態和組學情況的分層，在AD的臨床-生物學連續體中探索組學和影像組學的多維數據情況。
在過去的十年間，大量的AD的多組學生物標志物被用于挖掘與疾病病理生理學相關的生物學特征。高通量測序技術的發展使得50余種與AD相關的基因陸續被發現，基因組學、轉錄組學、表觀遺傳學以及蛋白組學數據可以在基因水平、轉錄水平、表觀調控和蛋白水平揭示疾病的分子通路和病理機制。總之，基于組學數據的挖掘研究顯示AD中存在多種生物學進程的失調，包括但不限于蛋白平衡、炎癥和免疫反應、脂質穩態、突觸可塑性、能量代謝和氧化應激。
通過系統生物學的方法，將多組學的數據結合起來，共同揭露疾病的特征，有助于疾病的治療和臨床護理。然而目前，真正綜合多個組學水平并涵蓋疾病的多種特征（如神經影像和臨床數據）的研究依然匱乏。創新的綜合分析方法的發明和全球合作機構的建立可能可以解決或加速AD精準醫學的發展，最終能夠達到“在正確的時間為正確的患者提供正確的治療”的目的。
‖ 參考文獻
1. HampelH, Nisticò R, Seyfried NT, Levey AI, Modeste E, Lemercier P,Baldacci F, Toschi N, Garaci F, Perry G, Emanuele E, Valenzuela PL,Lucia A, Urbani A, Sancesario GM, Mapstone M, Corbo M, Vergallo A,Lista S; Alzheimer Precision Medicine Initiative (APMI). Omicssciences for systems biology in Alzheimer's disease: State-of-the-artof the evidence. Ageing Res Rev. 2021 Aug;69:101346. doi:10.1016/j.arr.2021.101346. Epub 2021 Apr 27. PMID: 33915266.
