彌散性血管內凝血的診斷與治療沈志祥，王黎單位：上海第二醫科大學附屬瑞金醫院
摘 要： 彌散性血管內凝血（DIC）是指在原發病基礎上微血管內廣泛的血栓形成，同時消耗了大量的凝血因子和血小板并伴以繼發性纖溶為特征的一種獲得性血栓-出血綜合征。因此，DIC本身并不是一個獨立的疾病，而是很多疾病發病過程中的一個中間環節。按DIC的病理變化過程可分為三個時期，高凝血期、消耗性低凝血期和纖溶亢進期。本文就彌散性血管內凝血的診斷與治療做一介紹。
關鍵詞：彌散性血管內凝血 DIC 診斷 治療
彌散性血管內凝血的診斷與治療
課前問答： 請判斷下列觀點是否正確？ 1.DIC和繼發性纖溶這兩種現象，出現在不同疾病進程中的一定階段，有時兩種現象同時存在，有時則以一種現象為主。 2.DIC一旦發生，臨床表現均很嚴重，可發生多臟器的衰竭，屬急重癥。 彌散性血管內凝血(DIC)是指在原發病基礎上微血管內廣泛的血栓形成，同時消耗了大量的凝血因子和血小板并伴以繼發性纖溶為特征的一種獲得性血栓-出血綜合征。因此，DIC本身并不是一個獨立的疾病，而是很多疾病發病過程中的一個中間環節。按DIC的病理變化過程可分為三個時期，高凝血期、消耗性低凝血期和纖溶亢進期。 一、病因和機制 (一)病因：引起DIC的病因有很多，主要見于以下幾個方面： 1．感染性疾病：約占DIC誘發因素的30%。細菌、病毒、立克次體、原蟲、螺旋體、真菌等都可作為感染源誘發DIC。 2．產科意外：約占DIC誘發因素的8%-20%。羊水栓塞是最常見的誘發DIC的產科意外。其次可見于胎盤早剝、死胎、子癇等。 3．外科手術：約占DIC誘發因素的12-15%。胃、胰腺、子宮、心臟、大面積燒傷、骨折等都可引起DIC。 4．惡性腫瘤與白血病：占DIC患者約20-28%。多發生于癌癥晚期，以慢性DIC為主。白血病患者中急性早幼粒細胞白血病最易發生DIC，發生率可達30%以上。 5．其他：約占DIC的15-21%。 (二) 發病機制 1．啟動機制： ① 啟動內源性凝血途徑：嚴重細菌感染時，細菌所釋放的內毒素通過直接或間接途徑損傷內皮細胞，致內皮下膠原暴露，因子XII與之接觸并被激活，啟動內源性凝血途徑。在急性胰腺炎患者中，因大量胰蛋白酶釋放入血，可直接激活因子XI，還可將凝血酶原激活為凝血酶，從而使微血栓形成。 ② 啟動外源性凝血途徑：產科和外科手術或大面積創傷時，大量組織因子釋放入血，從而激活外源性凝血途徑。羊水中具有類凝血活酶物質，可直接激活因子X，促進凝血，在微血管內形成大量微血栓，引發DIC。惡性腫瘤或白血病細胞死亡，可釋放大量凝血活酶樣促凝物質，也可釋放組織因子激活外源性凝血途徑，誘發DIC。 2．血小板被激活并發生聚集 3．血細胞被破壞，釋放促凝物質 4．補體系統被激活 二、診斷與鑒別診斷 DIC是一個動態變化過程，當臨床出現血栓所致的多臟器障礙(multiple organ failure MOF)，出血癥狀明顯，實驗室指標出現血小板減少、PT時間延長、Fbg減少、FDP升高、3P試驗陽性時，DIC已經發展到了中晚期，這時往往失去了治療的最佳時機，使治療變得困難而復雜，治愈率也明顯地降低。因此，當有可能導致DIC的基礎疾病存在時，早期考慮到、早期診斷、早期預防是DIC治療的至關重要的環節。 1999年第七屆全國血栓與止血學術研討會提出以下診斷標準： (一)臨床診斷 存在易致DIC的基礎疾病，如感染、惡性腫瘤、病理產科、大型手術及創傷等。 另有下列二項以上臨床表現： 1.嚴重或多發性出血； 2.不能用原發病解釋的微循環障礙或休克； 3.廣泛性皮膚、粘膜栓塞、灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成，或不明原因的肺、腎、腦等臟器功能衰竭； 4.抗凝治療有效。 (二)實驗診斷 1．一般病例的診斷標準：同時有下列三項以上異常 (1) PLT進行性下降<100×109/L(肝病、白血病<50×109/L)，或有兩項以上血小板活化分子標志物血漿水平升高：①β-TG；②PF4；③血栓烷B2(TXB2)；④P-選擇素。 (2) 血漿Fg含量<1.5g/L(肝病<1.0g/L，白血病<1.8g/L)或 >4.0g/L，或呈進行性下降。 (3) 3P試驗陽性，或血漿FDP >20mg/L(肝病>60mg/L)或血漿D-D 水平較正常增高4倍以上(陽性)。 (4) PT延長或縮短3秒以上(肝病>5秒)，APTT延長或縮短10秒以上。 (5) AT-III：A<60%(不適用于肝病)或蛋白C(PC)活性降低。 (6) 血漿纖溶酶原抗原(PLG：Ag)<200mg/L。 (7) 因子Ⅷ:C活性<50%(肝病必備)。 (8) 血漿內皮素-1(ET-1)水平>80pg/ml或凝血酶調節蛋白(TM)較正常增高2倍以上。 2．疑難病例的實驗診斷：應有以下二項以上異常： (1)F1+2、TAT和FPA水平增高； (2)SFMC水平增高； (3)PAP水平升高； (4)TF水平增高(陽性)或組織因子途徑抑制物(TFPI)水平下降。 3．特殊病例的實驗診斷 (1) 白血病DIC實驗診斷標準： ①PLT<50×109/L或進行性下降，或有下列二項以上血漿小板活化產物水平升高：β-TG、PF4、TXB2、P-選擇素； ②Fg<1.8g/L或進行性下降； ③3P試驗陽性或血漿FDP>20mg/L或D-D水平升高(陽性)； ④PT延長3s以上或進行性延長，或APTT延長10s以上； ⑤AT-Ⅲ：A<60%或PC活性降低； ⑥血漿PLG：Ag<200mg/L； ⑦血漿凝血因子激活分子標志物水平升高：F1+2、TAT、FPA、SFMC。 (2) 肝病DIC實驗診斷： ①PLT<50×109/L或進行性下降，或有下列二項以上血漿血小板活化產物水平升高：β-TG、PF4、TXB2、P-選擇素； ②Fg<1.0g/L或進行性下降； ③血漿因子Ⅷ：C活性<50%(必備)； ④PT延長5s以上，或APTT延長10s以上； ⑤3P試驗陽性或血漿FDP>60mg/L或D-D水平升高(陽性)； ⑥血漿凝血因子激活分子標志物水平升高：F1+2、TAT、FPA、SFMC。 (3) 慢性DIC的實驗診斷： ①臨床存在易致慢性DIC的基礎疾病，如惡性腫瘤、免疫性疾病、慢性腎病及肺部疾病等； ②有下列一項以上異常： a.反復出現的輕度微血管栓塞癥狀及體征如皮膚、粘膜的灶性缺血性壞死及潰瘍形成等； b. 反復出現的輕度出血傾向； c. 原因不明的一過性肺、腎、腦等臟器功能障礙； d. 病程超過14日。 ③實驗檢查符合下列條件： a. 血小板粘附或聚集功能或有二項以上血漿血小板活化產物水平升高：β-TG、PF4、TXB2、P-選擇素； b. 血漿二項以上凝血因子激活分子標志物水平增高：F1+2、TAT、FPA、SFMC； c. 3P試驗陽性或血漿FDP>60mg/L或D-二聚體水平較正常升高(陽性)4倍以上； d. 血小板、纖維蛋白原半壽期縮短或轉換速度加快；e. 血管內皮細胞損傷分子標志物水平增高：ET-1和TM。 4．DIC前期(Pre-DIC)的實驗診斷 Pre-DIC是指臨床上已有DIC病因的存在，同時有凝血和纖溶功能的異常，但尚未達到DIC的確診標準。對Pre-DIC的療效明顯好于DIC的療效，所以，對Pre-DIC的診斷和治療顯得尤為重要。 國內標準： (1)存在易致DIC的基礎疾病。 (2)有下列一項以上臨床表現： ①皮膚、粘膜栓塞、灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成； ②原發病不易解釋的微循環障礙，如皮膚蒼白、濕冷及紫紺等； ③不明原因的肺、腎、腦等輕度或可逆性臟器功能障礙； ④抗凝治療有效。 (3)實驗室檢測有下列三項以上異常： ①正常操作條件下，采集血標本易凝固，或PT縮短3s以上，APTT縮短5s以上； ②血漿血小板活化產物含量增加：β-TG、PF4、TXB2、P-選擇素； ③凝血激活分子標志物含量增加：F1+2、TAT、FPA、SFMC； ④抗凝活性降低：AT-Ⅲ：A降低、PC活性降低； ⑤血管內皮細胞受損分子標志物增高：ET-1和TM。 日本的診斷標準：日本DIC研究委員會建議用表1所列實驗作Pre-DIC診斷。
表1 Pre-DIC診斷標準 (三)鑒別診斷 1．原發性纖維蛋白溶解綜合征：一般無凝血功能亢進，因此除纖維蛋白原以外的凝血因子和血小板數量應正常，無進行性下降趨勢。無纖維蛋白單體形成，D-D二聚體陰性。 2．血栓性血小板減少性紫癜(TTP)：主要表現為微血管性溶血性貧血，血小板減少性出血，多有精神異常、腎臟損害表現。實驗室檢查，破碎紅細胞>2%，PT正常，AT-III正常，3P試驗陰性。 3．原發性抗磷脂綜合征(APS)：臨床表現可有血栓形成，習慣性流產，神經癥狀，肺高壓癥狀。皮膚可發生壞死和潰瘍形成。實驗室檢查：抗磷脂抗體(APA)陽性；抗心磷脂抗體(ACA)陽性；狼瘡抗凝物質(LA)陽性；Coombs’陽性；血小板數減少，凝血時間延長。 三、治療 1．積極治療原發病 病因治療是DIC治療的首要原則，只有去除誘發因素，才有可能治愈DIC。因此在DIC的發病因素中，產科意外誘發的DIC在子宮清空后是治愈率最高的。 2．改善微循環(早期) DIC在處于高凝血期時，應積極改善微循環，解除血管痙攣，可在早期預防DIC的發生。右旋糖酐可降低紅細胞和血小板的粘附性，減少血小板聚集，有利于受損內皮的修復。右旋糖酐還有抗凝血酶作用。用右旋糖酐500ml+丹參輸注，可有效降低血粘度，促進血液循環，改善組織血供，從而達到治療DIC的目的。 3．抗凝治療 抗凝治療對急性DIC高凝期和消耗性低凝期有效，創傷或手術導致DIC時慎用。 肝素可抑制凝血活酶和凝血酶的形成，是DIC時常用的一種抗凝劑。過去認為只有用大劑量肝素才能起效。目前認為肝素治療應個體化。首次劑量可予3000-6000u滴注，觀察滲血狀況，一般用6000-12000u/d，出血改善、血壓穩定、實驗室指標好轉，肝素減至3000～6000u ，連用2～3天。肝素治療過程中，若凝血時間超過30分鐘，一般情況惡化，出血加重，則提示肝素過量，應立即停用肝素，用魚精蛋白中和過量肝素。 4．補充凝血因子 DIC中凝血因子和血小板被大量消耗，是DIC出血的主要因素。因此積極補充凝血因子和血小板是DIC治療的一項重要措施。可通過輸注新鮮血漿，凝血酶原復合物，單采血小板、纖維蛋白原等血制品來解決。也可輸注重組凝血因子VIII、因子VII(rFVIIa)等非血制品來源的凝血因子，減少血液傳播性疾病的感染率。Sallah等報道了18例癌癥因出血繼發DIC的患者，用血漿治療無效。用90ug/kg rFVIIa輸注，15例患者有反應，出血停止，實驗室凝血指標改善。 5．抗纖溶治療 抗纖溶藥物只用于纖溶亢進期，必須在肝素治療的基礎上應用，否則有可能造成腎功能衰竭，DIC惡化，出血不止。主要有氨甲苯酸、氨甲環酸、氨基己酸和抑肽酶。前三者只能抑制纖溶酶的生成，對纖溶酶的活性無影響，而抑肽酶則對纖溶酶的活性也有抑制作用。 思考 DIC的病理變化過程可分為哪三個時期？ DIC疑難病例實驗室診斷標準？ DIC的治療原則？
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