心衰標記物的意義
心力衰竭是一種復雜的綜合征,涉及不同的途徑和病理過程,生物標志物可以反應這些過程。
早期篩查不普及
如何鑒別最需積極治療的高風險患者
醫師如何調整或決定藥物劑量
病人出院后難以監控
無法知道再入院的風險有多高
心衰管理中,生物學標記物能夠在哪些方面發揮作用?
單純任何一個指標都不能滿足作為理想心衰生物學標志物的所有要求。
今后的發展方向是建立生物標志物的聯合檢測體系并進行前瞻性隨訪。
識別出能夠獨立預測轉歸的標志物,同時將生物標識物應用于療效檢測和靶向治療。
BNP/NT-proBNP在心衰中的應用價值
生物標志物的應用指征
急性心衰患者:NT-proBNP連續檢測可更好判斷患者預后
一項薈萃分析共納入8項RCT研究的1726例慢性心衰患者,比較BNP指導的藥物治療與普通臨床護理對門診慢性心衰患者心血管結局的影響
一項薈萃分析共納入8項RCT研究的1726例慢性心衰患者,比較BNP指導的藥物治療與普通臨床護理對門診慢性心衰患者心血管結局的影響
研究結果并不一致
2017AHA心衰生物標志物科學聲明提出:
1、在發生呼吸急促的急診患者中,BNP/NT-proBNP可以準確診斷心衰。
2、評估心衰風險方面,BNP和NT-proBNP的預測價值是最好的,同時可以用于急慢性心衰的預后生物標志物。
3、對門診患者管理,BNP/NT-proBNP指導的心衰治療沒有明確獲益,因此也沒有得到推薦。連續測量BNP或NT-proBNP來降低住院或死亡風險的效果也不明確。
4、住院患者管理,在住院的急性失代償性心衰患者中,BNP或NT-proBNP指導治療的療效不明確。在住院的急性失代償性心衰患者中,治療后的BNP或NT-proBNP有助于預測預后。
ST2在心衰中的應用價值
ST2 : 生長刺激表達基因2蛋白(growth STimulation expressed gene 2),是白介素I受體家族的成員,在免疫和炎癥反應中起到關鍵作用
1989年首次被報道
2002年哈佛的Brighamand Womens Hospital發現ST2在心臟上的功能
2013年美國ACC/AHA心衰指南推薦
水溶性ST2為一個心肌纖維化的標志物,可以預測心衰患者的入院和死亡慨率,還可以為利鈉肽類增加額外的預測價值。
As a biomarker ofmyocardial fibrosis, soluble ST2 is not only predictive of hospitalization anddeath in patients with HF but also additive to natriuretic peptidelevels in their prognostic value. Strategies that combine multiple biomarkersmay ultimately prove beneficial in guiding HF therapy in the future.
反映心肌纖維化的可溶性ST2等指標在慢性心衰的危險分層可能提供額外信息 (IIa, B)
反映心肌纖維化的可溶性ST2等指標在急性心衰中的危險分層中可能提供額外信息 (IIb, A)
ST2與心衰癥狀分級直接相關,1年死亡率與ST2濃度呈正相關。
ST2與BNP/NT-proBNP的區別:
——ST2是心衰檢測中特異性的標志物;
——不受年齡、性別、種族、腎功能等因素干擾;
——單一閾值(>35ng/ml),數值容易解讀;
——可預測發病后30天、1年的患病和死亡風險;
——生物變異性低、穩定性高。
ST2>35ng/ml,風險增高
ST2>35ng/ml,風險增高
阜外醫院1528例住院心衰患者,采用多因素Cox風險比例分析和ROC曲線,評估可溶性ST2對評估心衰預后的作用。
平均隨訪時間19.1月
研究終點:死亡或心臟移植
依普利酮(Eplerenone)減緩了高ST2患者的心室重塑
ST2區分哪些患者能得到最好的藥物治療效果
2017AHA心衰生物標志物科學聲明提出:
1.測量多種新型標志物(ST2、Gal-3、GDF-15和腎功能標志物)可能有助于心衰風險評估及危險分層。
2.作為慢性心衰預后生物標志物。血清ST2沒有改善多變量模型對患者鑒別能力,但它的確增加了對1年預后的預測敏感性。
多種生物學標志物聯合應用在心衰中的應用價值
僅根據NT-proBNP水平判斷,患者被分類為中危,引入ST2水平后,患者被認為屬于高危患者。
一種生物標記物水平升高預示風險升高,如果兩種生物標記物同時升高,預示危險水平更高
Galectin-3(半乳糖凝集素-3),可溶性β-半乳糖苷酶結合糖蛋白,由活化巨噬細胞表達,刺激心肌成纖維細胞增殖和前膠原分解,參與心肌細胞炎癥和纖維化過程。
目前研究顯示Galectin-3是評估心衰預后的獨立危險因子,PRIDE研究結果顯示,Galectin-3對心衰的鑒別診斷價值劣于BNP。
暫未見Galectin-3指導心衰治療的研究報道。
美國全國急性失代償性心力衰竭注冊研究(ADHERE)105000例急性左心衰患者:
未發生心衰老年人,炎癥指標(CRP、TNF-α和IL-6)異常升高可使心衰發生風險明顯增加
研究顯示血CRP>=5mg/dl時,5年隨訪,心衰發生風險較CRP正常人群增加2.8倍,在入院時hsCRP濃度>5mg/L,則任何原因導致的死亡率均升高50%至330%不等,如入院時患者hsCRP濃度>8 mg/L,死亡危險性成倍增加。
炎癥指標水平與心衰嚴重程度具有相關性,而且可能是心衰預后的獨立預測因素。
目的:多種心衰標記物聯合檢測是否能改進心衰危險分層并更準確地評估預后。
研究設計:隨機、多中心研究,1513例慢性收縮性心衰患者檢測生物標記物譜,平均隨訪2.5年。
——主要結局:死亡或心臟移植。
——生物標記物組合:hsCRP(炎癥),BNP(神經內分泌激活),soluble fms-liketyrosine kinasereceptor-1 (sFlt-1,血管重構),肌鈣蛋白I(心肌損傷), 可溶性ST2(心肌纖維化),血肌酐(腎功能),尿酸(氧化應激).
與低危組患者比較,中/高危組患者不良結局的風險比明顯增加
基于復合生物標記物譜的危險分層,與心衰患者不良結局發生具有較好相關性
我們討論“生物標記物聯合在心衰中的應用”的初衷?
生物標記物能為臨床判斷提供什么信息?
應該如何利用生物標記物來管理患者?
心衰管理中,聯合利用生物標記物的作用:
監測:通過監測多種生物標記物來評價心衰風險及預后。
診斷:在發生呼吸急促的急診患者中,BNP/NT-proBNP可以準確診斷心衰
指導治療:BNP/NT-proBNP指導的心衰治療對心衰管理中優化選擇指南推薦藥物的使用劑量是非常有幫助的,但是通過對BNP/NT-proBNP監測來減少心衰患者住院或死亡的治療證據尚不充分。
根據多種標記物調整治療方案,但是并不需要以降低生物標記物水平為目標。
生物標記物水平不會替代臨床判斷
孔洪教授
四川省人民醫院
四川省醫學科學院·四川省人民醫院心衰中心主任。中國醫師協會心力衰竭專委會委員、中華醫學會心血管病分會心力衰竭學組委員、中國心臟聯盟心血管疾病預防與心臟康復專委會委員、四川省醫學會心電生理與起搏專業委員會委員、西部精神醫學協會中青年醫師心身醫學專委會委員、四川省精神醫師專委會委員、中國中西醫結合學會腦心同治專委會心律組委員。
參與多項科研課題,完成多項國內外GCP研究,曾獲四川省科技進步三等獎。擔任《中華心力衰竭和心肌病雜志》編委,《中華老年心腦血管病雜志》特約編輯。