文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志,2016,32(02): 157-160
作者：梁佩雯 洪潔
一、 減重手術(shù)的適應(yīng)證及分類
2014年美國內(nèi)分泌臨床醫(yī)師協(xié)會和美國內(nèi)分泌協(xié)會聯(lián)合發(fā)布了肥胖診斷與管理的新框架，根據(jù)并發(fā)癥的程度將肥胖分為3個階段，其中，體重指數(shù)≥35 kg/m2的肥胖2級(即伴有1種或以上重度肥胖相關(guān)疾病)患者可考慮減重手術(shù)。肥胖相關(guān)并發(fā)癥包括：代謝綜合征、糖尿病或者糖尿病前期、脂質(zhì)代謝異常、高血壓、非酒精性脂肪性肝病、多囊卵巢綜合征、睡眠呼吸暫停、骨關(guān)節(jié)炎、胃食管返流、殘疾或不能運動等。
由于我國肥胖標準與歐美國家存在一定差異，且國內(nèi)患者以腹型肥胖居多，我國現(xiàn)有指南和共識與國際標準尚有差別。根據(jù)中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會肥胖和糖尿病外科醫(yī)師委員會發(fā)布的《中國肥胖和2型糖尿病外科治療指南(2014)》，減重手術(shù)治療肥胖及糖尿病的適應(yīng)證為：(1)2型糖尿病病程≤15年，且胰島β細胞仍存有一定的胰島素分泌功能，空腹血清C肽≥正常值下限的1/2；(2)體重指數(shù)≥32.5 kg/m2的肥胖亞裔人群積極手術(shù)；體重指數(shù)27.5～<32.5><27.5 kg/m2的亞裔人群，如果存在上述情況，減重手術(shù)也可為治療選擇之一，但國內(nèi)外尚缺乏長期療效證據(jù)，建議慎重開展；(3)男性腰圍≥90="" cm、女性腰圍≥85="" cm時，可酌情提高手術(shù)推薦等級；(4)建議手術(shù)年齡為16～65歲。中華醫(yī)學會糖尿病學分會2013年發(fā)布的《中國2型糖尿病防治指南》指出：體重指數(shù)≥32="" kg/m2的2型糖尿病，有或無合并癥，為減重手術(shù)的可選適應(yīng)證；體重指數(shù)在28～32="">
根據(jù)手術(shù)方式，目前的減重手術(shù)可分為兩種主要類型：
1．限制型手術(shù)：
限制性手術(shù)減少胃的功能性容量，其術(shù)式主要包括可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)(laparoscopic adjustable gastric band, LAGB)、垂直條帶胃成形術(shù)(vertical banded gastroplasty, VBG)、袖狀胃切除術(shù)(Sleeve gastrectomy, SG)[6]。SG是一種解剖學上的限制性手術(shù)，但其作用機制相當復(fù)雜，可能影響機體的一系列代謝過程，因而比其它限制性手術(shù)具有更為顯著的療效[6]。
2．減少吸收型手術(shù)：
主要包括膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)(biliopancreatic diversion, BPD)，該術(shù)式也包括與SG類似的限制步驟，其主要機制為通過手術(shù)使僅有50 cm左右的小腸用于膽汁、胰液混合和食物消化，因而被歸為減少吸收型手術(shù)[6]。此術(shù)式操作復(fù)雜，手術(shù)死亡率高達0.5%～2.5%，并發(fā)癥較多，術(shù)后營養(yǎng)不良、腹痛等問題較常見[6]，多保留為二線的減重手術(shù)。
3．混合型手術(shù)：
空腸Roux-en-Y胃旁路術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)，限制胃容量、造成吸收不良、引起一系列血糖調(diào)節(jié)激素水平變化，常致患者體重下降前血糖控制已顯著改善，為美國最常見的減重手術(shù)[6]。
限制型與吸收不良型手術(shù)具有顯著的解剖學差別，但減重手術(shù)所致胃腸道乃至機體內(nèi)分泌代謝變化的機制尚未完全闡明。
二、 減重手術(shù)緩解2型糖尿病的可能機制
1．熱量限制和體重下降：
食物的形態(tài)、氣味均能刺激人的大腦產(chǎn)生食欲，許多經(jīng)由迷走神經(jīng)分泌的激素皆參與其中，例如胃促生長素(ghrelin)。胃促生長素主要由胃底細胞分泌，作用于下丘腦以促進食欲、增加食物攝入，抑制能量消耗和脂肪分解，其通過旁分泌方式抑制胰島細胞分泌胰島素。胃促生長素在正常人體內(nèi)分泌的生理曲線呈現(xiàn)餐前升高而餐后下降的狀態(tài)。起初，人們假設(shè)減重術(shù)后患者食欲下降是由于術(shù)后胃促生長素水平降低；然而，隨著研究的深入，關(guān)于RYGB術(shù)后胃促生長素分泌水平變化的報道結(jié)果各異[7]，這可能是由于手術(shù)醫(yī)生對胃底的保留程度及采樣時間點不同所致。在SG術(shù)后，由于切除了患者大部分分泌胃促生長素的組織，其分泌水平呈現(xiàn)顯著的下降趨勢[8]，這可能是SG術(shù)后患者食欲下降的機制之一。而Adams等[9]對野生型小鼠和胃促生長素基因敲除的小鼠行SG術(shù)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后兩組小鼠在體重、攝食量、油脂類食物偏好及糖耐量等方面所獲改善相差無幾，這提示胃促生長素信號降低并非SG術(shù)后食欲下降、代謝改善的關(guān)鍵因素。
術(shù)后食欲下降及胃容量減少均會限制患者的熱量攝入、減低體重，此二者均能在一定程度上改善胰島素敏感性。Lips等[10]為研究熱量限制改善胰島素敏感性的效應(yīng)，將肥胖伴2型糖尿病的婦女分為3組，分別進行RYGB術(shù)、單純限制型LAGB術(shù)、與減重手術(shù)后短期內(nèi)相一致的超低卡路里飲食(very low calorie diet, VLCD)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在干預(yù)后3周，RYGB組的患者與VLCD組的患者取得了程度相似的血糖控制，而VLCD組的胰島素釋放試驗曲線下面積(AUC)顯著低于干預(yù)前的水平[(6018±827對3 894±488) mU·L－1·(3 h)－1,P<>[11]對BPD術(shù)后3日及接受3日VLCD的2型糖尿病患者進行標準餐測試，以反映胰島β細胞對胰島素抵抗代償能力的處置指數(shù)DI(disposition index)作為評價指標，結(jié)果表明兩組患者的DI有相同程度的顯著改善，且DI的變化與胰升糖素樣肽1(GLP-1)、酪酪肽(peptide YY, PYY)、胃促生長素等胃腸激素的變化無關(guān)，從而說明熱量限制是BPD術(shù)后早期β細胞功能改善的關(guān)鍵機制。
然而，減重手術(shù)后患者胰島素抵抗以及糖尿病的改善往往能持續(xù)至3年甚至更長時間，患者的熱量限制卻通常在數(shù)月后即恢復(fù)接近正常的水平。值得注意的是，有學者比較RYGB和LAGB術(shù)后患者的糖尿病緩解率[12]，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后2年兩組患者獲得了相似的體重下降(約30%)，RYGB組患者的2型糖尿病緩解率顯著高于LAGB(72%對17%，P<>
2．前腸效應(yīng)：
'前腸假說'認為，在消除營養(yǎng)物質(zhì)對胃十二指腸的刺激后，胃腸道中某些拮抗胰島素的信號有所減少，從而促進胰島素的合成和(或)釋放，甚至增加了胰島素敏感性。該理論是基于Rubino等[13]的動物研究，他們認為'前腸假說'是RYGB術(shù)后糖代謝改善的主要機制。他們發(fā)現(xiàn)，十二指腸-空腸旁路術(shù)(duodenal-jejunal bypass, DJB)，即RYGB中的十二指腸曠置＋胃空腸吻合術(shù)顯著改善了非肥胖GK大鼠的2型糖尿病，而單純胃空腸吻合術(shù)(未去除近端消化道)并未改善糖代謝。而重建胃-十二指腸通路(保留胃空腸吻合)后，大鼠再次出現(xiàn)糖代謝異常。他們由此推斷，某種來源于前腸的激素信號具有抵抗腸促胰素的代謝作用，減重手術(shù)所致該信號的消除即是患者短期血糖控制改善的主要機制。另有學者回顧性研究了體重指數(shù)正常、合并胃癌的糖尿病患者行畢Ⅰ式和畢Ⅱ式胃大部切除術(shù)術(shù)前、術(shù)后2年的血糖控制情況，結(jié)果表明曠置十二指腸殘端的畢Ⅱ式手術(shù)患者平均HbA1C由7.3%降低至6.1%(P<>P<>[14]，力證了前腸假說。然而，該機制不能解釋保留近端消化道的SG術(shù)對糖尿病的緩解效應(yīng)。
3．后腸效應(yīng)：
'后腸假說'認為在RYGB術(shù)后，食物快速運送至遠端小腸，促進腸源性內(nèi)分泌激素的產(chǎn)生，從而改善糖代謝。腸源性內(nèi)分泌激素包括GLP-1、抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide, GIP)、PYY。其中，GLP-1由小腸L細胞分泌，在葡萄糖刺激下通過β細胞膜特異性受體促進胰島素的釋放，減少β細胞凋亡，并能延緩胃排空、延長飽感時間，其相關(guān)藥物的研發(fā)已成為2型糖尿病治療藥物的研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)[15]，在接受RYGB術(shù)及SG術(shù)后，患者胰島β細胞敏感性改善與餐后GLP-1分泌增加相關(guān)，且術(shù)前β細胞功能與餐后GLP-1水平是決定糖尿病緩解與否的主要因素。Dutia等[16]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者RYGB術(shù)后3年，口服葡萄糖耐量試驗評價β細胞功能恢復(fù)至對照組水平，而等效葡萄糖鉗夾試驗(鉗夾時通過持續(xù)靜脈輸注葡萄糖將患者的血糖維持在與OGTT相同的水平)評價的β細胞功能卻顯著低于對照組，這表明術(shù)后胰島細胞功能的恢復(fù)很大程度上是由腸促胰素所介導的。
4．膽汁酸：
膽汁酸在糖脂代謝中的作用日趨受到人們的關(guān)注。RYGB術(shù)后的患者膽汁酸水平明顯升高[17]，且其中獲得2型糖尿病緩解的患者膽汁酸升高程度顯著高于非糖尿病和糖尿病未緩解的患者。Mells等發(fā)現(xiàn)，RYGB術(shù)后由于Roux襻的形成，使得腸腔內(nèi)的膽汁酸濃度增高，而膽汁酸能激活L細胞表面的G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體，通過上調(diào)GLP-1的分泌促進2型糖尿病緩解[18]。Andriy等[19]研究了SG術(shù)對膽汁酸及肝臟的影響，發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)的肥胖C57BL/6J小鼠在接受SG術(shù)后14 d血清膽汁酸水平顯著上升(P<>P<0.05)。膽汁酸還能通過與法尼醇x受體(farsenoid-x receptor,="">[20]對高脂喂養(yǎng)的FXR敲除小鼠及野生型小鼠分別行SG術(shù)，發(fā)現(xiàn)只有后者的體重、食欲及血糖代謝獲得了明顯改善，從而證實了膽汁酸激活FXR信號通路是SG術(shù)改善代謝的重要分子學機制。關(guān)于膽汁酸影響體重及糖代謝的詳細機制仍有待更多研究去探索。
5．結(jié)腸與腸道菌群：
一般情況下，結(jié)腸負責吸收水份和電解質(zhì)的生理功能。結(jié)腸中存在數(shù)量巨大、種類繁多的微生物群體，它們除消化吸收碳水化合物外，還參與維生素和氨基酸的合成及膽汁酸的生物轉(zhuǎn)化。2013年，Le Chatelier等[21]采用定量宏基因組學的方法對292位丹麥人進行腸道菌群分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)根據(jù)腸道微生物的豐富程度可將人群分為低微生物豐富度群體和高微生物豐富度群體。在低微生物豐富度群體中，肥胖個體所占的比例顯著高于其在高豐富度群體中所占的比例。此外，低微生物豐富度的個體攜帶更多促炎癥的細菌，而高微生物豐富度的個體則包含更多的抗炎癥細菌。因此，他們假設(shè)在低微生物豐富度個體中，存在促炎癥/抗炎癥細菌種屬比例失衡，從而激發(fā)了低度炎性反應(yīng)及胰島素抵抗，促進肥胖的發(fā)生和發(fā)展。Kong等[22]研究發(fā)現(xiàn)，RYGB術(shù)后肥胖患者的腸道菌群豐富度顯著上升，同時，菌群成分與白色脂肪組織基因表達之間的關(guān)聯(lián)度亦增加，這說明在肥胖患者體內(nèi)，除腸道菌群的豐富度較低外，微生物與宿主之間的交互作用也有所缺失。菌群種屬的變化與患者臨床表型的變化也有顯著的關(guān)聯(lián)，例如乳酸桿菌(Lactobacillus)的減少與患者術(shù)后體重指數(shù)的降低呈正相關(guān)，雙歧桿菌(Bifidobacterium)的變化與術(shù)后血清類黏蛋白水平降低相關(guān)。其中的具體機制有待于基因?qū)W和生物信息學的進一步研究。
目前研究已發(fā)現(xiàn)RYGB術(shù)后，患者腸道環(huán)境發(fā)生了根本性的改變。Zhang等[23]發(fā)現(xiàn)肥胖患者與正常體重人體的腸道菌群中，厚壁菌門(Firmicutes)占主要地位，而RYGB術(shù)后該菌群數(shù)量顯著減少，且術(shù)后的患者腸道菌群中γ-變形菌綱(Gammaproteobacteria)顯著增多。Graessler等[24]研究了肥胖伴2型糖尿病患者接受RYGB術(shù)前及術(shù)后3個月的糞便樣本，發(fā)現(xiàn)在手術(shù)干預(yù)后，患者糞便中的22種、11屬細菌發(fā)生了顯著變化， 主要可歸為厚壁菌門和擬桿菌門顯著減少、 變形菌門顯著增多。其中，生癌腸桿菌(Enterobactercancerogenus)的增多、柔嫩梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)及伴生糞球菌(Coprococcus comes)的減少都與術(shù)后體重指數(shù)、C反應(yīng)蛋白降低相關(guān)聯(lián)，等級相關(guān)分析還檢測出了10種與低密度脂蛋白相關(guān)聯(lián)、5種與三酰甘油相關(guān)聯(lián)的細菌，證實了減重術(shù)后腸道菌群的組分變化與人體代謝、炎癥反應(yīng)的參數(shù)之間的特異性關(guān)聯(lián)。腸道菌群的變化可能是糖尿病緩解的原因，也可能僅為腸道重組所致代謝改變的結(jié)果。糞便移植研究可能闡明二者的因果關(guān)系，已成為肥胖和許多消化系統(tǒng)疾病的治療研究熱點。Liou等[25]發(fā)現(xiàn)，在接受了RYGB術(shù)后，C57BL/6J小鼠及人體腸道中的γ-變形菌門和疣微菌門的數(shù)量增加，且將術(shù)后小鼠腸道微生物移植于對照組小鼠后，能顯著減低對照組小鼠的體重和脂肪體積；然而將假手術(shù)組大鼠的糞便移植于肥胖大鼠則不能發(fā)揮類似效果。作者認為其中的機制可能與腸道菌群產(chǎn)生較多的短鏈脂肪酸有關(guān)。Hwang等[26]通過喂食萬古霉素和桿菌肽，降低了高脂喂養(yǎng)的C57BL/6J小鼠腸道中的厚壁菌和擬桿菌，發(fā)現(xiàn)治療組隨著GLP-1分泌的增高，其糖耐量、高胰島素血癥、胰島素抵抗均顯著改善，且該效應(yīng)能被GLP-1抑制劑Ex(9-39)所阻斷，證實厚壁菌和擬桿菌可能通過抑制GLP-1分泌介導胰島素抵抗。目前，人體中腸道菌群影響糖代謝的機制尚未完全闡明，已有證據(jù)顯示可能是通過細菌代謝產(chǎn)物(如短鏈脂肪酸)及細胞壁外膜的特殊分子結(jié)構(gòu)(如脂多糖)激活相關(guān)宿主細胞受體[27]，亟需更多實驗進一步探究宿主-菌群的相互作用，為肥胖與2型糖尿病的治療提供新途徑。
三、總結(jié)
各型減重手術(shù)均能影響消化道的生理運動及人體內(nèi)分泌代謝狀態(tài)。大多數(shù)減重手術(shù)能長期有效地減輕體重、改善肥胖相關(guān)疾病，其中，袖狀胃切除術(shù)和Roux-en-Y胃旁路術(shù)治療肥胖和2型糖尿病的效果尤為顯著。術(shù)后代謝改善雖在一定程度上歸功于體重下降，但術(shù)后血糖控制比體重下降發(fā)生更早以及胰島素敏感性、腸道激素的變化，都說明減重手術(shù)引起的人體消化道生理環(huán)境的變化是更重要的機制。隨著減重手術(shù)的廣泛開展及越來越多的文獻報道，2型糖尿病正日益被視作為一個能通過外科手段治愈的胃腸道疾病。然而，減重手術(shù)屬于大型創(chuàng)傷性操作，盡管其術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率低，仍有一定的復(fù)雜性和危險性。減重手術(shù)降低體重、改善代謝具體機制的闡明，將為通過內(nèi)科藥物治療代替減重手術(shù)，有效安全地治療肥胖、2型糖尿病提供新思路。
