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碳水化合物限制飲食是干預非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的廣泛推薦措施，但對這種飲食的多種益處的系統性觀點還很缺乏。本研究采用等熱量低碳水化合物高蛋白飲食對伴有NAFLD的肥胖患者進行短期干預，并使用多組學方法分析代謝和腸道菌群的改變。
原名：An Integrated Understanding of the Rapid Metabolic Benefits of a Carbohydrate-Restricted Diet on Hepatic Steatosis in Humans
譯名：碳水化合物限制飲食對人類肝脂肪變性的快速代謝益處的綜合理解
期刊：Cell Metabolism
IF：18.164
發(fā)表時間：2018年3月6日
第一作者：Adil Mardinoglu，Hao Wu(吳浩)
吳浩也是比較早期關注本平臺的讀者，位于宏基因組1群，在此群的朋友可以直接與一作交流。
通訊作者：Fredrik Backhed，Jan Boren
作者單位：KTH 瑞典皇家理工學院，瑞典哥德堡大學
Cell子刊：低碳水飲食迅速改變菌群改善脂肪肝
mildbreeze 03-01 熱心腸日報
原標題：限制碳水化合物飲食對人體脂肪肝的快速代謝益處的綜合理解
① 短期低碳水飲食（LCD）干預為肥胖的非酒精性脂肪肝患者帶來多種代謝益處，用多組學法分析；
② LCD顯著減少脂肪生成、增強β-氧化（血清β-羥基丁酸濃度大幅上升），使肝臟脂肪含量急劇下降；
③ LCD誘導腸道菌群快速轉變，25個菌屬豐度顯著變化，產葉酸的鏈球菌屬和乳球菌屬迅速增多，伴隨著血清葉酸水平上升，或與脂代謝、氧化應激和炎癥的改善相關；
④ 肝臟中基因表達改變，脂肪酸合成通路下調、葉酸介導的碳代謝和脂肪酸氧化通路上調。
1 減少碳水化合物消耗對肝臟脂肪產生快速影響
結果顯示體重有一個下降的趨勢(圖1C)，造成這種結果的主要原因是由于脂肪量和水的減少(圖1D)。特別是，我們觀察到在試驗期間所有個體的肝臟脂肪顯著減少(圖1E)。此外，在試驗結束時，極低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯明顯減少(圖1F)。同時，血漿載脂蛋白C-III (apoC-III) 作為VLDL清除抑制劑也顯著下降(圖1G)。
2 減少碳水化合物消耗改善肝臟脂肪代謝
結果觀察到絕對脂質新生(DNL)有一個快速且顯著的減少(圖1H)，肝臟β氧化有一個快速的增加(圖1I)。在14天飲食干預結束時，DNL降低了79.8%，β氧化比最開始高4.9倍。
3 減少碳水化合物消耗減少炎癥標志物和纖維母細胞生長因子(FGF)21
研究期間，一些炎癥標志物明顯減少(圖1J)。特別是，14天后，血漿中白介素-6(IL-6)和細胞壞死因子α(TNF-α)的濃度明顯降低(圖1J)。此外，FGF21的濃度明顯下降(圖1J)。
4 減少的碳水化合物消耗導致腸道菌群的快速轉變
飲食干預后，94株細菌株發(fā)生顯著改變且在飲食干預一天后就發(fā)生了主要的改變(圖2A)。通過PCA可明顯看出腸道菌群結構在飲食干預一天后明顯改變(圖2B)，在7天后我們觀察到腸道菌群進一步的變化，但7到14天腸道菌群沒有顯著的變化(圖2B)。在改變的菌屬中，只有Streptococcus、Lactococcus、和 Eggerthella增加，與碳水化合物相關的菌Ruminoccocus、Eubacterium、Clostridium和Bifidobacterium都下降了(圖2C)。同樣的，碳水化合物發(fā)酵產物短鏈脂肪酸(SCFAs)濃度也有所下降(圖2D)。
5 飲食誘導的腸道菌群功能轉變增加了葉酸生成
通過KGGE富集分析發(fā)現1178個KOs屬于18個KEGG通路(圖3A)。在這些通路中，上調的通路主要涉及葉酸生物合成和雙組分系統，而參與淀粉和蔗糖代謝以及氨基生物合成的通路明顯下調(圖3A)。值得注意的是，僅飲食干預1天后，葉酸生物合成、淀粉和蔗糖代謝途徑就發(fā)生顯著改變(圖3A)。對葉酸生物合成途徑的深入分析表明，12個相關KOs中的7個在研究期間顯著增加(圖3B)。同時，我們也觀察到在1天后血漿中葉酸濃度明顯增加(圖3C)。
6 葉酸和相關代謝物與改善的肝臟脂肪代謝有關
盡管采樣點數量有限，但我們觀察到10個個體中有5個個體體內葉酸和肝脂肪具有顯著的相關性，并且在另外兩個個體中具有顯著性性趨勢(圖4A)。通過基于線性混合效應模型對肝臟脂肪和血清葉酸之間的部分回歸分析，我們觀察到肝臟脂肪和血清葉酸之間的總體顯著關聯(p = 0.0001)。根據這個模型，調整BMI前后血清葉酸可解釋肝臟脂肪從35.4%到19.5%的變化(圖4B)。此外，通過分析發(fā)現202種明顯改變的代謝物中有48種與血清葉酸和產葉酸的細菌Streptococcus和 Lactococcus相關(圖4C)。值得注意的是，β羥丁酸和大多數被鑒定的縮醛磷脂與葉酸有關(圖4C)。
7 肝臟轉錄變化反映了改善的脂質代謝
本研究觀察到飲食誘導的過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPAR-α)及其下游基因肝臟表達的增加(圖5)，其中大多數為編碼涉及脂肪酸氧化的基因，包括線粒體和過氧化物酶體的β氧化以及微粒體的ω氧化(圖5)。然而，脂肪酸轉運蛋白基因CD36的肝表達沒有顯著變化(圖5)。
同飲食誘導葉酸增加的結果一致，我們發(fā)現飲食誘導的參與葉酸介導的單碳代謝的基因的肝表達增加，包括MTRR、SHMT1、SHMT2、MTHFD1和ALDH1L1 (圖6A)。本研究通過肝臟轉錄組和血漿代謝組學數據分析，結果顯示，鑒于飲食誘導的DNL減少，該模型預測與糖酵解，戊糖磷酸途徑和三羧酸循環(huán)(TCA)相關的反應攜帶的通量顯著降低(圖6B)。
總之，通過使用多元組學方法，本研究采用等熱量低碳水化合物高蛋白飲食進行短期干預，可促進患有NAFLD的肥胖人群的多種代謝益處。主要發(fā)現這種飲食改善肝臟脂肪代謝，促進腸道微生物群的快速轉變，增加循環(huán)葉酸，并且上調參與葉酸依賴性的一種碳代謝的基因在肝臟中的表達。
本研究目的明確，實驗思路清晰嚴謹。研究轉錄組和代謝組的朋友可以借鑒。
微生太原文
全文SCI-HUB下載鏈接 An Integrated Understanding of the Rapid Metabolic Benefits of a Carbohydrate-Restricted Diet on Hepatic Steatosis in Humans https://sci-hub.tw/10.1016/j.cmet.2018.01.005
熱心腸導讀 https://www.mr-gut.cn/papers/read/1049356054?kf=mobile.search
