摘自<<中華臨床醫學雜志>> 2006,2(6):619-622. 作者:劉湘源
痛風是尿酸鈉從超飽和的細胞外液沉積至關節、滑膜或其他組織和器官引起的臨床綜合征，包括關節炎、痛風石、尿酸性腎結石和痛風性腎病。難治性痛風石性痛風是急性痛風性關節炎反復發作數年后所造成的，多表現為慢性、多發性、破壞性關節炎伴痛風石形成和(或)尿酸性腎結石。這類患者隨痛風患病率的增高和發病低齡化而不斷增多，且病情較重，對現有藥物療效差或不耐受，治療難度大，故如何有效治療是風濕病醫師所面臨的重大課題。
一、有效控制血尿酸水平
難治性痛風石痛風的生化基礎是高尿酸血癥，故治療的關鍵是有效控制血尿酸水平，其控制目標值為<356μmol/ L (<6.0 mg/dl)。除去除引起高尿酸血癥原因、堅持低嘌呤飲食、忌酒(尤其是啤酒)和改變不健康生活方式外，還應行連續、長期、甚至終生的降尿酸治療，以預防尿酸鹽進一步沉積引起關節及器官損害，并促進已沉積的尿酸鹽晶體溶解。
1．傳統降尿酸藥
傳統降尿酸藥物中，適于難治性痛風石痛風治療的藥物主要為通過抑制黃嘌呤氧化酶而使尿酸生成減少的別嘌醇，而另一類促進尿酸排泄的藥物如丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴馬龍多因患者存在大量痛風石或較嚴重的腎功能不全(肌酐清除率<50 ml/min)而不適于使用。
別嘌醇有效劑量范圍為50-300mg/d，常規從小劑量（0.1g, 1次/日），每2周遞增0.1g/d，直至0.1g，3次/日，維持量不超過0.6g/d，劑量需根據血尿酸水平進行調整。對于有腎功能不全者，劑量應相應降低，如肌酐清除率為60-89 ml/min、30-59 ml/min和10-29 ml/min，應分別調整為200 mg/d、100 mg/d和50-100 mg/d。而肌酐清除率< 10 ml/min者，使用需很謹慎。注意避免與硫唑嘌呤一起使用。
10%~15%的別嘌醇使用者可出現過敏性皮疹和藥物熱，0.4%的患者可出現致命過敏反應如毒性上皮溶解壞死和剝脫性皮炎等，其他不良反應包括胃腸反應、骨髓抑制和肝功損害等。輕度皮膚超敏反應者，可行脫敏療法。
2．新型降尿酸藥
不少患者對別嘌醇過敏、無效或不能耐受。近年來，已有多種新型降尿酸藥陸續上市，為難治性痛風石痛風患者帶來了福音。
（1）非布索坦（Febuxostat）：這是一種特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑。與別嘌醇相比，非布索坦阻止痛風發作的療效及藥物不良反應的發生率相似，但抑制尿酸生成強度更高。研究顯示，非布索坦能在2周內明顯降低尿酸水平，近60％的患者能在3個月內達到治療目標，即血尿酸水平降到6mg/dl。其使用方法為，每日1次，每次80mg 或120mg口服。該藥主要通過肝臟代謝，不依賴腎排出，故不適合于肝功能損害者，而對輕中度腎功能不全者安全有效。最常見的副作用是肝功能異常、腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛、頭暈、關節痛和肌肉骨胳癥狀。
（2）尿酸氧化酶：主要有拉布立酶(rasburicase) 和聚乙二醇尿酸酶(PEG-uricase)兩種，能分解尿酸成為易于分泌排出的尿囊素，有效降低血尿酸水平。人類因缺乏功能性尿酸酶而易發生痛風。拉布立酶是一種重組的黃曲霉菌尿酸酶。Richette等報道，10例患者經拉布立酶0.20 mg/kg/月靜注治療6個月后，平均血尿酸從治療前的（612.6±162.4）mmol/l降至（341.2 ±91.8）mmol/l，且2例患者的痛風石縮小。另有研究證實，拉布立酶可替代別嘌醇應用于腎功能衰竭者。不過，拉布立酶的抗原性較強，長期使用易致過敏，從而限制了長期應用。
聚乙二醇尿酸酶的抗原性較低，對聚乙二醇尿酸酶進行的I期臨床試驗發現，每2-4周靜脈注射1次，每次4-12mg，能使患者的血尿酸控制在6mg/dl以下。血尿酸水平降低速度快，靜脈注射24-72h后即可降至正常以下。不過有部分患者產生抗聚乙二醇-尿酸酶的IgG 抗體（多為IgG2型和特異針對聚乙二醇），使得聚乙二醇尿酸酶清除加快，作用時間縮短，短期內未見過敏反應。為期12周的Ⅱ期臨床試驗也證實該藥可明顯而持續地降低血尿酸，目前正在進行兩項III 期臨床實驗。
尿酸氧化酶制劑的主要不良反應是發熱、貧血及過敏等，長期使用的危險性和益處仍需進一步評價。有人認為這類藥可能適于短期用以快速降低尿酸貯存池（誘導緩解期），而長期的維持治療最好換為其他降尿酸藥 。
以上傳統和新型的降尿酸藥物普遍易誘發痛風的發作，尤其是后者誘發比率更高。如盡管預防性使用秋水仙堿(0.6 mg，每日1-2次)或非甾類抗炎藥，仍分別有約70％的拉布立酶使用者和80%（8/10）的非布索坦使用者出現痛風發作，這種危險性至少在開始治療的頭1年內是明顯增高的，這也是臨床醫生所要面對和解決的問題。
3. 兼有治療合并癥的降尿酸藥
氯沙坦和氨氯地平兼有降尿酸和降壓藥作用，對于有高血壓的痛風石痛風患者可考慮使用。由于其作用較弱，常與其他降尿酸藥聯用。
非諾貝特（Fenofibrate）兼有降尿酸和降血脂作用，對于同時有高血脂的痛風石痛風患者可選擇使用。據Feher等報道，經用別嘌醇300~900 mg/d治療3個月以上療效不佳的10例男性痛風石性痛風患者，加用非諾貝特200mg/d治療3周后，血尿酸較前明顯降低（較前降低19%，P=0.004)，尿酸清除率較前增高36%，膽固醇和甘油三酯水平也有下降，不過停藥3周后血尿酸又有反彈。
二、有效控制癥狀的發作
1．減少誘發因素
關節內痛風晶體表面有一層保護性蛋白外衣（含IgG、補體成分和脂蛋白），當手術、麻醉、嚴重內科病、饑餓誘導的體重下降及狂飲酒等均可導致靜止的晶體表面上的保護性蛋白外衣脫落，或使關節內痛風石破裂暴露出新的表面而誘發發作。同樣，血尿酸水平的增高如腎功不全和使用利尿劑等也可導致新的晶體形成，出現痛風的發作，因此，教育患者避免誘發因素很重要。
2．控制急性發作
非甾類抗炎藥或激素是控制急性發作的一線藥，選前者還是后者主要根據患者所合并的疾病。任何非甾類抗炎藥均有效。吲哚美辛是第一個應用于痛風治療的非甾類抗炎藥，其他有效的藥物包括雙氯芬酸、美洛昔康、洛索洛芬、萘普生和舒林酸等。使用越早，越能有效控制癥狀，發作的頭1-2天應予最大量，癥狀得到一定緩解后迅速減至常規量，療程4-10天。但對于無明顯間歇期或正在使用強力降尿酸藥者，則需持續使用非甾類抗炎藥或秋水仙堿4~6周，甚至半年以上。老年人、腎功不全、心功不全、消化道潰瘍、肝功損害或用抗凝藥者應慎用或禁用非甾類抗炎藥。有報道，依托考昔（etoricoxib）作為一種新型選擇性環氧合酶2抑制劑，治療痛風的療效與吲哚美辛相似，而胃腸道不良反應發生率明顯降低。
糖皮質激素可有效治療痛風急性發作，尤其適于有肝腎功能不全而無糖尿病的患者。如果僅有1-2個關節受累，關節內注射長效激素如復方倍他米松或曲安奈德既可有效緩解癥狀，也可將不良反應發生率降至最低。注射前需排除關節內感染。對于多關節受累者可肌注甲強龍 1次80-120mg，也可口服潑尼松0.5mg/kg 2-3天，之后每1-2天減少5mg，10-14天漸減完。糖皮質激素不適于長期使用。促腎上腺皮質激素（ACTH）曾也用于急性發作的治療，一般為40IU肌注，8小時后重復1次，療效與一日3次的50mg吲哚美辛相似。但因ACTH需重復注射，且不能用于曾全身性使用過激素導致腎上腺軸受抑制者，故目前基本上被全身性使用激素所替代。
秋水仙堿是治療發作的有效二線藥，目前僅限于口服治療，最好在發作頭24h內使用，常規量為0.6 mg口服，每日2-3次，根據腎功調整劑量：肌酐清除率> 50 mL/min、35-50 mL/min和10-34 mL/min時，其劑量分別為0.6 mg，每日2次、0.6mg，每日1次及0.6 mg，每2-3天1次。肌酐清除率<10 mL/min或有嚴重肝損害者應禁止使用，以防產生骨髓抑制和神經性肌病。老年人的劑量也應相應減少。最常見的不良反應是惡心、嘔吐和腹瀉，發生率約80%。
多數的難治性痛風石性痛風經上述藥物能控制痛風的急性發作，不過確有部分患者即使使用包括鴉片樣止痛藥物也無法控制發作。對于這部分患者可考慮使用生物制劑包括抗TNF 和白細胞介素-1制劑。2004年Tausche等應用Etanercept 成功治療1例復發性難治性嚴重痛風石性痛風關節炎患者。最近Alexander 等對經標準抗炎止痛治療無效或不能耐受的10例難治性痛風石痛風患者進行的開放性研究顯示，應用白細胞介素-1受體阻滯劑anakinra，100 mg/d皮下注射3天后，所有患者的關節癥狀得到快速緩解，未發現不良反應，不過其療效和安全性尚需要進一步的對照研究。
