2016年起，阿爾茲海默癥、帕金森綜合癥和精神分裂癥均被證明與免疫系統(tǒng)相關(guān)。2016年3月31日，來自于波士頓兒童醫(yī)院的BethStevens團(tuán)隊在《Science》期刊發(fā)表了不一樣的結(jié)論：Science推翻舊論：免疫細(xì)胞“蠶食”神經(jīng)？阿爾茲海默癥（AD）的又一致病機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞似乎會在老年斑形成之前，就開始了蠶食突觸的過程。而最近由國際合作組織聯(lián)合進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究，所發(fā)現(xiàn)新的AD基因變異都來自于小膠質(zhì)細(xì)胞。進(jìn)一步證明免疫系統(tǒng)異常是AD的致病機(jī)制。
阿爾茨海默病全基因組關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)了三個新的基因變異，這些基因變異指向大腦的免疫細(xì)胞。這些基因編碼三種蛋白質(zhì)，這些蛋白存在于小膠質(zhì)細(xì)胞中，此類細(xì)胞是大腦對系統(tǒng)損傷反應(yīng)的一部分。這項研究是一個由四個AD研究的國際合作組織組成，他們對85000個受試者的DNA進(jìn)行分析。這一結(jié)果于7月17日在Nature Genetics上在線發(fā)表。
此項研究集中于確定治療或預(yù)防AD的新靶點，這是全世界研究人員的目標(biāo)。在這篇文章中描述遺傳變異的類型是“自然實驗”的結(jié)果，揭示了特定基因被改變時，疾病風(fēng)險可能受到的影響。
阿爾茨海默病遺傳學(xué)聯(lián)合會（ADGC）主任，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的資深作者Gerard Schellenberg教授說：“如果藥物可以針對這些蛋白質(zhì)，那么我們就有機(jī)會在人們中改變疾病的風(fēng)險。環(huán)繞著阿爾茨海默癥淀粉樣蛋白斑的防御細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞和阿爾茨海默癥相關(guān)，這個大家已經(jīng)知道了幾十年。這么多基因都指向小膠質(zhì)細(xì)胞，清楚地顯示了這些細(xì)胞是阿爾茨海默癥病理學(xué)的一部分。更重要的是提供了明確的靶蛋白，讓我們可以開始藥物干預(yù)。”
研究小組找到的變異PLCG2, ABI3和TREM2都在小膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)的蛋白編碼基因中的突變，是免疫細(xì)胞蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的一部分，其中多個組件會促進(jìn)AD的風(fēng)險。其中一個基因PLCG2是一種酶，是潛在的藥物靶點。
關(guān)鍵的問題仍然是小膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)該如何靶向，以及損傷反應(yīng)是否應(yīng)該被抑制或激活，以及在疾病什么階段進(jìn)行。Schellenberg教授說：“由于預(yù)防是治療的一個關(guān)鍵目標(biāo)，在認(rèn)知變化發(fā)病前對小膠質(zhì)細(xì)胞的影響需要探索。”
他們發(fā)現(xiàn)的三個變異是相當(dāng)罕見的，Schellenberg教授認(rèn)為他們成功地找到了這些變異源于他們?nèi)齻€階段的研究。在第一階段，對34290個樣品的整個蛋白質(zhì)編碼區(qū)使用全外顯子組芯片分型；在第二階段研究小組進(jìn)一步進(jìn)行de novo基因分型，第三階段中驗證了對AD患者未測試樣本的顯著命中率。
Schellenberg教授說：“我們的研究結(jié)果表明，小膠質(zhì)細(xì)胞和它的先天免疫系統(tǒng)直接導(dǎo)致遲發(fā)性阿爾茨海默病的易感性，而不是腦損害造成的事實后果。”
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參考資料：1）Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer’s disease
2）Newly discovered gene variants link innate immunity and Alzheimer's disease
