作者：陳麗華
審校:張小紅
所在單位：北京大學(xué)首鋼醫(yī)院
大家都知道準媽媽需要補充葉酸，但同時也有許多問題，比如：“我準備懷孕，有沒有推薦的葉酸？”，“懷孕的時候吃葉酸，到底是吃普通葉酸好，還是吃復(fù)合維生素好？”，“我懷孕之前查過葉酸，醫(yī)生說葉酸水平低，現(xiàn)在懷孕之后，要不要多吃點葉酸？”，“我姐姐生過先天性腦積水的孩子，醫(yī)生說如果再懷孕要吃大劑量葉酸，我準備懷孕，有什么注意事項嗎？”……
下面，咱們就早孕期間補充葉酸的問題聊一聊。
先從葉酸是什么說起
葉酸參與氨基酸和核酸的代謝，對細胞增殖、組織分化和機體生長發(fā)育均具有重要作用。葉酸在人體內(nèi)不能合成，僅能從食物中攝取，孕期母體生理性變化和胎兒生長發(fā)育等導(dǎo)致對葉酸的需要量增加。
綠葉蔬菜、豆制品、動物肝臟、瘦肉、蛋類等是葉酸的良好食物來源。富含葉酸的食物包括藜麥、干大豆或雜豆、腐竹、菠菜、茴香、莧菜、動物肝臟、瘦肉、鴨蛋等。
雖然天然食物中的葉酸相對安全，但由于其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定（食物加工過程中容易被破壞）、生物利用率較低，且其在體內(nèi)的吸收利用受藥物、酒精、其他營養(yǎng)素缺乏等諸多因素影響，即使對于一般人群，葉酸攝入量也較難滿足推薦攝入量；尤其對于葉酸缺乏高危人群，比如中國北方地區(qū)、貧困農(nóng)村、冬/春季、孕婦/乳母、長期服用拮抗葉酸代謝藥物、大量飲酒、某些疾病、葉酸代謝基因變異等特征人群，應(yīng)進一步采用葉酸補充或強化食物等措施，以改善葉酸缺乏/不足狀況。
一般人群葉酸補充的有效且安全劑量為0.4~1.0mg/d，需注意的是，長期大劑量（>1mg/d）補充葉酸（包括葉酸強化食物）有可能產(chǎn)生健康風(fēng)險，如增加某些癌癥（如結(jié)直腸癌、前列腺癌）風(fēng)險、掩蓋維生素B12缺乏的早期表現(xiàn)、加重神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變、與其他藥物相互干擾、影響鋅吸收、降低葉酸吸收率、降低免疫力等。
所以，平衡膳食、合理使用葉酸補充劑和強化食物是改善葉酸營養(yǎng)狀況的有效措施，即使選擇葉酸補充劑或強化食物，也應(yīng)建立在平衡膳食的基礎(chǔ)上。葉酸在體內(nèi)的代謝受多因素影響，在制訂葉酸補充方案時需考慮遺傳、生理狀態(tài)、疾病、用藥、生活方式、其他相關(guān)營養(yǎng)素狀況等，做到個性化補充，并避免過量補充帶來的健康風(fēng)險。
圍受孕期葉酸缺乏
顯著增加NTDs發(fā)生風(fēng)險
NTDs是指胚胎發(fā)育過程中因神經(jīng)管閉合失敗而導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出生缺陷，胎兒發(fā)病率為1‰~1%，其形成機制非常復(fù)雜，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。
母體葉酸水平不足可能引起胎兒神經(jīng)管閉合障礙，導(dǎo)致NTDs。孕前和孕期補充葉酸可顯著降低NTDs發(fā)生風(fēng)險。一項在德國育齡女性中開展的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，每日服用葉酸0.8mg，在4~8周內(nèi)可達到預(yù)防NTDs水平，而每日服用0.4mg則無法在同樣時間內(nèi)達到該水平。
我國北方農(nóng)村地區(qū)婦女血液葉酸水平較低，一項隨機對照試驗結(jié)果顯示，我國北方農(nóng)村地區(qū)育齡婦女服用葉酸0.4mg/d，至少需要3個月，紅細胞葉酸水平才能達到預(yù)防NTDs的水平。此外，提高膳食葉酸攝入量，也可使胎兒NTDs發(fā)生風(fēng)險降低30%~60%。
孕期葉酸缺乏還增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、巨幼細胞貧血、子癇前期等疾病發(fā)生風(fēng)險，而補充葉酸可降低流產(chǎn)等風(fēng)險。另一方面，葉酸使用過量存在增加妊娠期高血壓的潛在風(fēng)險。孕早期至孕中期大劑量（≥0.8mg/d）補充葉酸會增加罹患妊娠期高血壓和妊娠期糖尿病的風(fēng)險。母體葉酸水平還可能與子代孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder,ASD）的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。母體葉酸水平與產(chǎn)后抑郁相關(guān)，但目前結(jié)論并不一致。所以，備孕和孕早期葉酸營養(yǎng)狀況對母兒健康結(jié)局至關(guān)重要。
備孕、孕早期婦女
如何安全合理補充葉酸？
對于一般人群，專家們推薦：
（1）無高危因素的婦女，建議從可能妊娠或孕前至少3個月開始，增補葉酸0.4 mg/d或0.8 mg/d，直至妊娠滿3個月。
（2）個性化增補：存在以下情況的婦女，可酌情增加補充劑量或延長孕前增補時間：
①居住在北方地區(qū)，尤其北方農(nóng)村地區(qū)；
②新鮮蔬菜和水果食用量小；
③血液葉酸水平低；
④備孕時間短。
（3）建議備孕和孕早期婦女多食用富含葉酸的食物如綠葉蔬菜和新鮮水果，養(yǎng)成健康的生活方式，保持合理體重，從而降低胎兒NTDs（神經(jīng)管缺陷）的發(fā)生風(fēng)險。
特殊人群推薦方案
（1）NTDs生育史婦女建議從可能妊娠或孕前至少1個月開始，增補葉酸4mg/d，直至妊娠滿3個月；因國內(nèi)劑型原因，可增補葉酸5mg/d。
（2）夫妻一方患NTDs，或男方既往有NTDs生育史，建議備孕婦女從可能妊娠或孕前至少1個月開始，增補葉酸4mg/d，直至妊娠滿3個月；因國內(nèi)劑型原因，可增補葉酸5mg/d。
（3）患先天性腦積水、先天性心臟病、唇腭裂、肢體缺陷、泌尿系統(tǒng)缺陷，或有上述缺陷家族史，或一、二級直系親屬中有NTDs生育史的婦女，建議從可能妊娠或孕前至少３個月開始，增補葉酸0.8~1.0 mg/d，直至妊娠滿3個月。
（4）患糖尿病、肥胖、癲癇、胃腸道吸收不良性疾病，或正在服用增加胎兒NTDs發(fā)生風(fēng)險藥物的婦女，如卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、苯巴比妥、二甲雙胍、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、甲氧芐啶、氨苯蝶啶、考來烯胺等，建議從可能妊娠或孕前至少3個月開始，增補葉酸0.8~1.0mg/d，直至妊娠滿3個月。
（5）高Hcy血癥婦女，建議增補葉酸至少5mg/d，且在血清Hcy水平降至正常后再受孕，并持續(xù)增補葉酸5mg/d，直至妊娠滿3個月。
（6）MTHFR 677位點TT基因型婦女，可根據(jù)個體情況酌情增加補充劑量或延長孕前增補時間。
特殊人群在備孕和孕早期對葉酸的需求量不同于一般孕婦。葉酸代謝通路關(guān)鍵酶如亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的基因突變影響葉酸的吸收和代謝。MTHFR 677位點TT純合突變與高Hcy血癥有關(guān)，增加NTDs及其他不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險，針對多項臨床試驗的薈萃分析結(jié)果顯示每日增補0.5~5.0mg葉酸可使血Hcy水平降低約25%。研究表明，孕早期服用某些抗驚厥藥、降糖藥、抗菌藥、利尿藥、調(diào)血脂藥等均能增加胎兒NTDs的發(fā)生風(fēng)險，抗癲癇藥如苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉等均可降低血清葉酸水平。
癲癇婦女孕前補充葉酸可降低其后代發(fā)生孤獨癥的風(fēng)險，孕前肥胖和孕前糖尿病增補葉酸可降低胎兒 NTDs 的發(fā)生風(fēng)險，孕前和孕期的藥物和毒物暴露也增加子代罹患ASD的風(fēng)險，而補充葉酸可降低相關(guān)風(fēng)險。
孕期每日攝入0.8mg葉酸且同時有室內(nèi)農(nóng)藥暴露史的孕婦，其子代出生后患ASD的風(fēng)險是無農(nóng)藥暴露史孕婦的1.7倍，而葉酸攝入量不足0.8mg/d的孕婦，其子代患ASD的風(fēng)險增加了2.5倍。所以，特殊人群的備孕和孕早期需根據(jù)具體情況進行個性化葉酸補充。
作者介紹
陳麗華
北京大學(xué)首鋼醫(yī)院
主治醫(yī)師，從事婦產(chǎn)科工作20多年，有豐富的臨床經(jīng)驗，擅長月經(jīng)失調(diào)、子宮肌瘤、卵巢囊腫等疾病的診治，宮腔鏡、腹腔鏡等微創(chuàng)手術(shù)。產(chǎn)科危重癥的管理和治療。
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