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水飛薊（Silybum marianum L. Gaertn）是菊科水飛薊屬草本植物，原產(chǎn)于南歐和北非。水飛薊是一種歐洲民間草藥，早在公元前4世紀(jì)西方就將其提取物用于肝膽疾病的治療。

水飛薊素（silymarin）是從水飛薊種子中提取的一種新型黃酮類化合物，主要成分有水飛薊（silybin/

s i l ibinin）、異水飛薊賓（ i s o s i lybin）、水飛薊寧（silydianin）和水飛薊亭（silychristin）等。其中，以水飛薊賓含量最高，生物學(xué)活性也最強(qiáng)。基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)，水飛薊賓具有保肝、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、降血脂和抗氧化等作用，因此被世界各國廣泛應(yīng)用于各種肝臟疾病的治療中。

隨著水飛薊制劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，水飛薊制劑已被中國《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010）》《酒精性肝病診療指南（2010）》《藥物性肝損傷診治指南（2015）》和《肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)》等多部肝病診療指南列為抗炎保肝治療藥物。但限于篇幅，上述指南均未就水飛薊制劑的具體臨床應(yīng)用展開論述，也未能給出詳盡的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為此，我們將臨床水飛薊制劑在各種肝病臨床應(yīng)用的結(jié)果作為循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，參照肝病治療診療各項(xiàng)指南和共識(shí)，結(jié)合肝病治療的發(fā)展趨勢(shì)，討論并撰寫本專家共識(shí)，以期為臨床醫(yī)生進(jìn)一步提供更為可靠的用藥依據(jù)。

1 藥理作用特點(diǎn)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，水飛薊制劑對(duì)于由四氯化碳、半乳糖胺、醇類和其他肝毒素造成的肝損害具有保護(hù)作用，也能改善非酒精性脂肪性肝病的病理學(xué)改變。水飛薊素的保肝作用機(jī)制概括如下：

1.1 抗氧化作用

水飛薊素可通過抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，維持細(xì)胞膜的流動(dòng)性，從而保護(hù)肝細(xì)胞膜；也可以抑制中性粒細(xì)胞的超氧陰離子釋放，來降低炎性細(xì)胞所致的肝細(xì)胞損傷。還有研究顯示，水飛薊賓能夠增加慢性酒精性肝病小鼠體內(nèi)淋巴細(xì)胞中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的表達(dá)，從而起到抗氧化作用。而且，也有研究報(bào)道，水飛薊賓可以降低活性氧（reactive oxygen species，ROS）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）等氧化物質(zhì)的產(chǎn)生。

1.2 抗炎作用

水飛薊賓可降低多種前炎癥細(xì)胞因子水平，如：IL-8、IL-6、MCP-1和TNF-α，從而發(fā)揮抗炎作用。該效應(yīng)是通過抑制IKK-β以及p50、p65活性，從而抑制NF-κB作用來實(shí)現(xiàn)的。

1.3 抗肝纖維化作用

多項(xiàng)研究證實(shí)，水飛薊素通過抗氧化和直接抑制各種細(xì)胞因子對(duì)肝星狀細(xì)胞（HSC）的激活，實(shí)現(xiàn)抗纖維化作用。

1.4 降脂作用

小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，水飛薊賓可降低肝臟內(nèi)甘油三酯（TG）含量和血清TG、總膽固醇（TCh）水平。而且這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，應(yīng)用水飛薊賓干預(yù)后，其肝臟病理學(xué)方面（如脂肪變、炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變）均有不同程度的改善。也有研究提示，該藥可降低受試動(dòng)物的體重。

2 藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

健康志愿者單劑量口服水飛薊賓70 mg、140 mg和280 mg的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax（ng/ml）分別為1 551.9 ± 871.2、2 052.8 ± 1056.7和3 946.9 ± 1 864.9；AUC 0-11 h [ng/（ml·h）]分別為1 760.2 ± 604.0、2 670.1 ± 801.5和5 257.7 ± 1 555.2；AUC 0-∞ [ng/（ml·h）]分別為1 783.8 ± 605.7、2 708.6 ±804.1和5 329.2 ± 1 545.1；在3個(gè)劑量組下，水飛薊賓的AUC 0-11 h和Cmax與給藥劑量均呈線性相關(guān)（r = 0.9686，P ＜ 0.20；r = 0.9625，P ＜ 0.20）。健康人口服水飛薊賓卵磷脂復(fù)合物360 mg（以水飛薊賓計(jì)）后，游離血藥濃度峰值為（298 ± 96） ng/ml，峰時(shí)間為（1.6 ± 0.3）小時(shí)，血中的平均殘留時(shí)間為（3.6 ± 0.4）小時(shí)，AUC 0-12 h為（881 ± 207）ng/（ml·h）。與普通水飛薊賓制劑相比，由水飛薊賓與磷脂酰膽堿絡(luò)合而成的復(fù)合物口服吸收好，生物利用度顯著提高，活性增強(qiáng)，耐受性好，具有肝臟靶向性。

水飛薊賓口服吸收后迅速到達(dá)肝臟，在肝臟中代謝后分布于膽汁中，經(jīng)膽汁排泄。在體內(nèi)經(jīng)Ⅰ和Ⅱ相代謝，其中Ⅱ相代謝為其主要代謝途徑。其主要代謝產(chǎn)物為磺酸化和葡萄糖醛酸化代謝物。人口服后體內(nèi)可檢測(cè)到的產(chǎn)物有水飛薊賓單葡萄糖醛酸化代謝產(chǎn)物、雙葡萄糖醛酸化代謝產(chǎn)物、單磺酸化代謝產(chǎn)物、葡萄糖-磺酸化代謝產(chǎn)物和O-去甲基水飛薊賓葡萄糖醛酸化代謝產(chǎn)物。

3 臨床使用建議

一系列隨機(jī)對(duì)照臨床研究為臨床醫(yī)生應(yīng)用水飛薊制劑進(jìn)行保肝治療提供了豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，納入研究的人群包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、藥物性肝損傷以及慢性病毒性肝炎患者。

3.1 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）

《非酒精性脂肪性肝病診療指南》（2010版）建議，NAFLD治療措施為綜合治療，方案包括輔以保肝、抗炎和抗纖維化類藥物。一項(xiàng)納入64例NASH患者的隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，接受水飛薊素210 mg/d治療8周的試驗(yàn)組（n = 33）患者較應(yīng)用安慰劑的對(duì)照組（n = 31）患者在肝臟酶學(xué)指標(biāo)方面得到顯著改善；兩組血清ALT水平在治療前后分別為（91.3 ±21.3）U/L、（38.4 ± 11.8）U/L（試驗(yàn)組）和（84.6 ± 23.3）U/L、（52.3 ± 29.0）U/L（P = 0.038）。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較了二甲雙胍、吡格列酮和水飛薊素對(duì)NAFLD的治療效果。該研究共納入66例NAFLD患者，隨機(jī)分為3組，每組22例，分別給予上述藥物治療8周。治療后，3組患者的空腹血糖、血脂、ALT、AST、血清胰島素水平和HOMA指數(shù)均較治療前有顯著降低（P ＜ 0.01），其中水飛薊素治療組的AST和ALT下降幅度最大。

多項(xiàng)研究顯示，水飛薊素聯(lián)合維生素E治療NAFLD，還能為患者帶來胰島素抵抗和肝臟病理學(xué)方面的改善。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估維生素E、磷脂酰膽堿和水飛薊賓復(fù)合物治療非酒精性脂肪性肝病的效果。該試驗(yàn)共納入179例患者，按照1∶1的比例隨機(jī)分配至試驗(yàn)組和對(duì)照組，維生素E、磷脂酰膽堿和水飛薊賓復(fù)合物治療組患者不僅在肝酶血漿水平、HOMA和肝臟組織學(xué)等方面較安慰劑組有顯著改善，且身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）達(dá)標(biāo)率為15%，亦顯著高于安慰劑組（2.1%，P ＜ 0.01）。另有隨機(jī)對(duì)照研究選取36名經(jīng)皮肝組織活檢確診的NAFLD患者，所有患者被隨機(jī)分為兩組：Ⅰ組患者：水飛薊素加維生素E治療調(diào)整為低熱量飲食的生活方式（1 520 cal，碳水化合物52%，脂質(zhì)25%，蛋白質(zhì)23%）鍛煉3個(gè)月，Ⅱ組患者僅低熱量飲食；結(jié)果顯示水飛薊素加維生素E和低熱量飲食能夠改善肝功能指標(biāo)和非侵入性的NAFLD指數(shù)，提示水飛薊素可作為一種輔助治療NAFLD的藥物。Federico等也在隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)水飛薊素、維生素E、磷脂復(fù)合物可改善NAFLD患者的胰島素抵抗。

此外，水飛薊賓膠囊聯(lián)合阿昔莫司膠囊和洛伐他汀等藥物治療非酒精性脂肪性肝病，在改善患者臨床癥狀、肝功能、血脂及超聲影像等方面療效確切，安全性良好。

推薦意見1：

水飛薊制劑可有效改善肝功能異常的非酒精性脂肪性肝病患者的肝臟酶學(xué)指標(biāo)。

推薦意見2：

水飛薊制劑與二甲雙胍、吡格列酮、維生素E、阿昔莫司和洛伐他汀等藥物的聯(lián)合治療方案可改善非酒精性脂肪性肝病患者的胰島素抵抗和肝病理學(xué)病變。

3.2 酒精性肝病（ALD）

《酒精性肝病診療指南》（2010版）建議，ALD治療原則：戒酒和營養(yǎng)支持，減輕酒精性肝病的嚴(yán)重程度；改善已存在的繼發(fā)性營養(yǎng)不良和對(duì)癥治療酒精性肝硬化及其并發(fā)癥。

現(xiàn)已發(fā)表的5項(xiàng)應(yīng)用水飛薊素治療ALD的臨床研究，共納入600余例酒精性肝硬化患者。結(jié)果顯示，經(jīng)過均數(shù)為41個(gè)月的治療后，水飛薊治療組的4年累計(jì)生存率顯著高于安慰劑組（P = 0.036），且亞組分析提示水飛薊素對(duì)酒精性肝硬化的療效與肝病的嚴(yán)重程度無關(guān)。

推薦意見3：

水飛薊制劑可有效治療酒精性肝病，對(duì)于改善酒精性肝硬化患者的生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間具有重要意義。

3.3 藥物性肝損傷

多項(xiàng)研究證實(shí)水飛薊素能夠有效治療毒蕈（鵝膏毒素）中毒所致肝損傷。一項(xiàng)收集20年臨床資料，納入2000例毒蕈導(dǎo)致肝功能損傷患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用水飛薊素的病死率為5.8%，而未應(yīng)用者則高達(dá)14.1%。另一項(xiàng)研究比較了單用水飛薊素與青霉素聯(lián)合水飛薊素治療毒蕈中毒的療效，結(jié)果顯示單用水飛薊素組的病死率或肝移植發(fā)生率顯著低于聯(lián)合治療組（5.1% vs 8.8%）。此外，還有研究證實(shí)了水飛薊素在毒蕈中毒治療中的安全性良好，可用于年齡中位數(shù)為5歲的兒童患者。

有學(xué)者評(píng)價(jià)了水飛薊素用于預(yù)防抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷（DILI）的效果。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，抗結(jié)核治療的同時(shí)服用水飛薊素與服用安慰劑相比，將顯著降低DILI的發(fā)生率（3.7% vs 32.1%）。而同期發(fā)表的另一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究卻得到不同的結(jié)果。該研究共納入565例患者，治療組（277例）使用水飛薊賓膠囊（70 mg、3次/天，共治療8周），另291例為空白對(duì)照組。結(jié)果顯示，治療8周后兩組患者肝功能損傷發(fā)生率和DILI診斷人數(shù)等指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但治療組中因肝功能損傷停止抗結(jié)核治療的比率（3.25%）僅為對(duì)照組（6.19%）的一半，說明抗結(jié)核治療期間聯(lián)合應(yīng)用水飛薊素可降低抗結(jié)核藥物的停藥率。新近發(fā)表的Meta分析共納入7個(gè)RCTs、1612例患者，結(jié)果顯示，水飛薊賓預(yù)防性保肝治療組肝功能損傷發(fā)生率顯著低于常規(guī)抗結(jié)核治療組（RR =0.27，95%CI = 0.21～0.35，P ＜ 0.01），提示水飛薊賓對(duì)抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷具有預(yù)防作用。

推薦意見4：

對(duì)藥物所致的藥物性肝損傷，尤其是毒蕈中毒所致肝損傷，應(yīng)用水飛薊制劑治療，可恢復(fù)異常的肝功能指標(biāo)，且服用方便，安全性好。

推薦意見5：

預(yù)防性應(yīng)用水飛薊制劑，可減少抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害的發(fā)生率，降低治療藥物的停藥率，有助于保障原發(fā)病治療的順利進(jìn)行。

3.4 慢性病毒性肝炎

國內(nèi)外學(xué)者對(duì)在慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者抗病毒治療基礎(chǔ)上應(yīng)用水飛薊制劑的效果進(jìn)行相關(guān)臨床研究后發(fā)現(xiàn)，水飛薊制劑可促進(jìn)慢性病毒性肝炎患者的生物化學(xué)指標(biāo)迅速恢復(fù)正常，有助于改善肝炎癥狀。

3.4.1 治療慢性乙型肝炎

一項(xiàng)采用隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照研究納入122例伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高的慢性乙型肝炎患者，治療組（62例）給予水飛薊素聯(lián)合恩替卡韋治療，對(duì)照組（60例）給予恩替卡韋治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組血清肝纖維化指標(biāo)（透明質(zhì)酸、層粘連蛋白及Ⅳ型膠原）和肝功能指標(biāo)（天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素）顯著下降，白蛋白上升顯著，分別與治療前和對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05），且兩組患者在治療3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)HBV DNA低于檢測(cè)下限比率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。由此可見，水飛薊素聯(lián)合恩替卡韋在慢性乙型肝炎患者肝功能恢復(fù)正常、血清肝纖維化指標(biāo)下降等方面的作用優(yōu)于單獨(dú)使用恩替卡韋。

另有研究觀察水飛薊賓聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化的臨床療效，采用隨機(jī)數(shù)表法將100例患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各50例；給予試驗(yàn)組患者恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓治療，給予對(duì)照組患者恩替卡韋治療；結(jié)果顯示：試驗(yàn)組患者的肝功能和纖維化改善程度均優(yōu)于對(duì)照組（P ＜0.05）。

推薦意見6：

應(yīng)用抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎患者，聯(lián)合水飛薊素治療可在不影響核苷（酸）類似物抗病毒療效的同時(shí)，改善患者肝功能及肝纖維化程度，從而延緩和阻止疾病進(jìn)展，提高患者的依從性，保證抗病毒治療的持續(xù)性。

3.4.2 治療慢性丙型肝炎

一項(xiàng)針對(duì)pegIFN/RBV無應(yīng)答的基因1型HCV感染者的研究顯示，單用水飛薊賓20 mg/（kg·d）靜脈注射1周后，HCV病毒載量有顯著下降；隨后加用pegIFN/RBV，將使HCV RNA下降幅度更為顯著。另一項(xiàng)研究亦顯示，對(duì)于既往pegIFN/RBV無應(yīng)答的基因1型HCV感染者，大劑量水飛薊賓靜脈注射2周以上，不論是聯(lián)合pegIFN/RBV還是單用水飛薊賓，均能迅速降低病毒載量。該研究也證實(shí)了慢性丙型肝炎患者使用大劑量水飛薊賓的良好耐受性和安全性。此后，又有眾多研究者使用大劑量水飛薊賓靜脈注射單藥預(yù)防HCV感染者的肝移植后復(fù)發(fā)；這些研究也證實(shí)了水飛薊賓可迅速降低HCV病毒血癥，而且安全性良好。

雖然目前已有新型小分子直接抗病毒藥物（DAAs）大大提高了慢性HCV感染者的SVR，也擴(kuò)大了治療人群，但受藥物價(jià)格及其他原因所限，尚有很多中國慢性丙型肝炎患者無法獲得DAAs，對(duì)于這類人群，水飛薊素尚有應(yīng)用價(jià)值。

推薦意見7：

對(duì)于pegIFN/RBV治療無應(yīng)答、不耐受且無法獲取DAAs的慢性丙型肝炎患者，靜脈注射水飛薊素可作為一種有效的替代治療選擇。

4 研究展望

作為一類傳統(tǒng)保肝植物藥，水飛薊的安全性數(shù)據(jù)已相當(dāng)完備。目前對(duì)于水飛薊制劑的應(yīng)用主要集中在肝臟保護(hù)方面，尤其是NAFLD、ALD和DILI的輔助治療中。隨著對(duì)水飛薊賓藥理活性研究的深入，水飛薊賓在降血脂、抗血小板聚集、抗腫瘤以及治療糖尿病并發(fā)癥方面顯示出較好的療效，但尚需進(jìn)行符合循證醫(yī)學(xué)原則的臨床試驗(yàn)來證實(shí)其治療效果。

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