?? 在腎臟病領域中，對于疾病活動的診斷或評估在很大程度上依賴于腎小球濾過率、尿沉渣、蛋白尿，然而這些非侵入性功能參數，包括血清和尿液生物標志物，并不能完全特異性地顯示腎疾病過程
?? 另一診斷方法為侵入性腎活檢，雖然腎臟活檢樣本的組織病理學分析能夠顯示病理形態學和分子改變，但僅提供腎臟一小部分的信息，并且難以縱向監測
?? 這些局限性不僅阻礙了對腎臟特定疾病過程動態的理解，也限制了針對疾病活躍期的治療和新型靶向療法的開發
?? 非侵入性的分子影像學是一種有價值的，越來越多地使用的診斷工具，特別是在腫瘤學，神經病學和心臟病
?? 分子影像學是通過使用工具和技術，使生物體的化學和生物過程可視化和量化
?? 2005年由北美放射學會和核醫學與分子影像學會組織對分子影像的定義為“直接或間接監測和記錄用于生化、生物學、診斷或治療應用的分子或細胞過程的時空分布”
?? 2007年，分子影像的定義進一步細化為“在人類和其他生命系統的分子和細胞水平上對生物過程的可視化、表征和測量”??
01
分子影像學簡介
?? 分子影像學方法包括
① 核分子成像(PET或SPECT)
② 超聲
③ MRI
④ 光學成像
??表示各種分子影像學各種方法的優缺點比較
?? 以上方法均需要使用分子探針(也稱為分子成像劑)，與生物或疾病相關途徑中涉及的分子特異性結合，或被其轉運或激活
?? 這些探針包括小分子、肽、抗體、納米抗體或納米粒子。根據成像技術對這些探針進行功能修飾以用作造影劑、放射性標記示蹤劑或熒光發射劑
?? 探針可分為“始終開啟”探針和激活探針
? “始終開啟”探針通常通過積累和保留作為信號增強劑，因此優先用于解剖結構和生理功能的成像
? 激活探針僅在生物標志物或需識別的分子存在時，才會將其信號從“關閉”狀態切換為“開啟”狀態。與“始終開啟”模式相比，激活探針不僅會產生更高的信號背景比，而且還能對生命系統中的生物標志物進行實時成像和量化，使其適用于早期診斷
??圖示(a)泌尿系統示意圖。(b)激活探針和“始終開啟”探針的傳感機制。(c-e)“始終開啟”探針和激活探針在不同疾病模型中用于腎臟、輸尿管和膀胱成像的示意圖
?? 對于不同器官，分子影像學均可對其解剖或功能成像。以腎臟為例??
??圖示 解剖成像：(A) 靜脈X射線尿路造影顯示不透射線造影劑通過健康腎臟的過濾 (C) B超成像顯示健康志愿者中與腎竇相關的低回聲腎皮質和高回聲脂肪組織
功能成像：(E)多普勒超聲成像顯示健康腎臟中正常的血流速度 (G) DWI-MRI顯示健康腎臟中水分子的擴散率相對較高 (I) BOLD-MRI顯示了健康腎臟中的生理氧合
?? 鑒于以上影像機制，腎臟分子影像學的四個應用領域??
① 識別和測量治療目標
② 藥物開發和測試
③ 個體精準治療
④ 預測和改善患者預后
02
腎臟分子影像學在腎臟病中的一些應用
??表示臨床和臨床前分子成像探針和腎臟靶點
??表示當前可用或可能與臨床腎臟成像相關的各種成像技術的潛在應用總結
1
AKI
對于AKI， 主要針對腎小管上皮細胞和內皮細胞的成像
?? 小管上皮細胞
① 檢測小管上皮細胞重吸收功能，間接監測腎小管損傷：如99mTc-DMSA，99mTc-MAG3，99mTc-probestin等
原理：99mTc-DMSA在腎小球中自由過濾，但約40%的注射劑量在注射1小時內保留在腎臟近端小管中，在近端小管內吞減少時，其重吸收減少
應用：該方法已被用于檢測多種疾病，包括腎盂腎炎、腎結石或腎積水，并評估腎病實驗模型中的腎功能障礙，如慶大霉素誘發的腎病、腺嘌呤誘發的腎病或單側輸尿管梗阻
缺點：腎臟對99mTc-DMSA的攝取不僅取決于近端小管受體介導的內吞作用，而且還受腎血流量和腎小球濾過的影響，因此不能用于特異性評估腎小管生理學變化
② 小管上皮細胞損傷的標志物
碘帕醇是一種pH響應化學交換飽和轉移的MRI造影劑，橫紋肌溶解或缺血誘導的AKI小鼠不僅腎臟灌注減少，且由于腎小管細胞死亡導致pH穩態失調，與對照組相比，其腎臟pH值顯著升高
小管上皮細胞損傷和壞死細胞亡也可以通過超極化[1,4-13C2] 富馬酸鹽MRI 成像。因在細胞壞死后，血清中游離富馬酸水合酶的存在使[1,4-13C2]富馬酸轉化為[1,4-13C2]蘋果酸，因此可用作細胞死亡的標志物
?? 內皮細胞
MRI或超聲成像研究都集中在成像P-選擇蛋白(CD62P)和血管細胞粘附分子1(VCAM1)，這兩者在內皮細胞損傷時會上調，可作為內皮細胞損傷的生物標志物
??圖示30、60和90分鐘的連續體內MRI檢測腎缺血再灌注損傷(IRI)中的VCAM-MPIO積聚。在IRI腎臟的腎皮質和髓質(紅色框)中表現為低信號。在對側假手術腎(綠色框)中，信號損失程度較輕
2
移植排異和炎癥反應
?? 免疫炎癥反應的成像涉及靶向免疫細胞、促炎信號分子或補體系統
① 使用PET和分子探針18F-FDG對葡萄糖代謝進行成像是目前臨床上建立的唯一一種對炎癥進行成像的方法。但其并不專門針對炎癥細胞。F-FDG-PET反映了葡萄糖組織的攝取和代謝，并被廣泛用于惡性腫瘤和炎癥疾病的可視化。活化的炎癥細胞，如巨噬細胞、淋巴細胞和中性粒細胞，會消耗大量的葡萄糖，因此可以有效地積累18F-FDG
??圖示所有納入常染色體顯性多囊腎病患者的實驗室值以及18F-FDG PET/CT陽性和陰性結果患者的比較。該影像學方法診斷囊腫感染的敏感性為89%，特異性為75%，陽性預測值為84%，陰性預測值為82%
②靶向補體系統的探針
? 使用超順磁性氧化鐵(SPIO)在患有狼瘡性腎炎的MRL/lpr小鼠中通過MRI對腎小球補體C3片段進行成像
??圖示(上)注射SPIO之前和之后48小時獲得腎臟的MRI圖像。(下)示與對照組MRL/Mpj相比，MRI/lpr小鼠在第12、16、20和24周時，ΔT2松弛時間的變化，可對腎小球腎炎進展進行無創檢測
? MRI通過注射與USPIO偶聯的抗C5b-9抗體檢測海曼腎炎大鼠的C5b-9
?? 免疫、炎癥分子成像在腎移植中的應用
① 一項在31名移植受者中使用18F-FDG-PET的前瞻性研究顯示信號強度與Banff評分之間呈正相關，但無法確定移植物炎癥和功能障礙的原因。診斷急性排斥反應的敏感性和特異性分別為100%和50% ??
??圖示(左)急性排斥反應的腎移植受者的18F-FDG PET/CT成像 (右) (上) 活檢顯示組織學正常、臨界變化、AR或其他診斷結果的腎移植受者的平均SUV。(中) 腎移植平均SUV與急性綜合Banff評分之間的相關性分析。(下) 腎移植受者的平均SUV，活檢顯示間質白細胞浸潤的Banff評分增加。AR，急性排斥；SUV，標準攝取值
② 使用C4d靶向微泡對同種異體腎移植大鼠進行超聲分子成像，來檢測體液排斥反應。超聲信號與C4d 管周毛細血管的范圍顯示出非常高且幾乎線性的相關性
③ T細胞靶向閃爍掃描用于診斷腎移植受者的急性排斥反應，證實CD3 T細胞是一個潛在有用的成像目標。這種方法使用了99mTc與OKT3偶聯，OKT3是一種抑制性抗CD3單克隆抗體，已經在臨床使用，用于誘導移植受者的免疫抑制
3
糖尿病腎病
?? α-甲基-4-氟-4-脫氧D吡喃葡萄糖苷(18F-ME-4FDG)和11C-甲基D葡萄糖苷(11C-MDG)可用于檢查SGLT活性，評估SGLT抑制劑的治療反應
?? MRI和[1,4-13C2] 富馬酸鹽可用于監測糖尿病依賴性腎小管損傷和細胞死亡
?? 系膜上表達的甘露糖受體(CD206)，68Ga-IRDye800-tilmanocept可用于監測糖尿病相關的系膜細胞變化
4
腎臟纖維化
?? CKD進展與腎纖維化相關，分子成像可對纖維化進行非侵入性診斷，從而促進CKD分期和預后判斷，并能夠縱向監測抗纖維化治療的反應
??圖示單側缺血-再灌注損傷(IRI)誘導的左腎纖維化，腎組織切片PAS染色提示小管萎縮、間質炎癥和細胞外基質增多。彈力蛋白和I型膠原蛋白的免疫組化染色提示與健康腎臟相比，纖維化腎臟中兩者表達增加。右邊兩張圖顯示使用彈力蛋白特異性的MRI造影劑(ESMA)進行體內成像，以及使用膠原結合粘附蛋白35(CNA35)做熒光分子斷層掃描(FMT–CT)進行成像
?? 評估腎纖維化的兩種最有前景的功能性MRI方法是彌散加權成像(DWI)和血氧水平依賴(BOLD)-MRI
??圖示腎纖維化的影像學。(G&H) DWI-MRI顯示健康腎臟中水分子的擴散率相對較高。在腎纖維化的情況下，水分子擴散率顯著降低。(I&J) BOLD-MRI描繪了健康腎臟中的生理氧合，腎纖維化導致含氧血液大幅減少
5
腎性骨病
?? 分子影像學比骨/骨髓取樣的侵入性小，比血清標志物更具特異性，因此是評估總骨骼代謝的理想選擇
?? 骨量通常通過雙能 X 射線吸收測定法(DXA)和基于CT的方法進行評估。其中18F-氟化鈉(NaF)PET/CT是一種優異的尋骨劑，優于CKD患者的常規骨掃描，因為它具有高骨攝取、快速單程提取以及與血清蛋白的結合最小的特征
??表示CKD患者不同定量成像技術的優缺點
?? 大多數新型分子成像技術是針對腫瘤學開發的。在腎臟中，大多數臨床試驗也都集中在腎細胞癌的成像上
?? 在所有分子探針中，目前只有18F-FDG、99mTc-DMSA 和99mTc-MAG3可商購并用于臨床
?? 其他探針的廣泛使用可能有以下的限制
① 不是疾病特異性的，而是反映廣泛的生物學過程
② 雖然核分子成像具有非常高的靈敏度，可以使用非常低劑量的分子探針，可以忽略輻射暴露，但是試劑和設備仍然受限
③ 腎臟是主要的藥物代謝器官，高濃度的非特異性探針表達會限制所獲得信息的準確性
?? 在未來，分子成影像學不僅可以直接了解腎臟特定的病理過程，還能促進新型靶向療法的臨床試驗。作為一種伴隨診斷方法，這將改善患者分層和治療管理
Ref
1 Nature Reviews Nephrology volume 17, pages688–703 (2021)
2 J Nucl Med. 2007 Jun;48(6):18N, 21N
3 Chem Sci. 2021 Mar 14; 12(10): 3379–3392
4 Adv Drug Deliv Rev. 2017 Nov 1; 121: 9–26
5 Kidney International Volume 100, Issue 5, November 2021, Pages 1001-1011
6 PLoS One. 2010 Sep 21;5(9):e12800
7 J Nucl Med. 2018 Nov;59(11):1734-1741
8 Kidney Int. 2012 Jan;81(2):152-9
9 American Journal of Transplantation 2016;16:310-316
10 Skeletal Radiol. 2021 Sep 15. doi: 10.1007/s00256-021-0390
by 腎世風云 · 鐘鐘
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