(4) 惡性克隆釋放的其他致病性介質
由于涉及的器官和致病機制的多樣性，MGCS 的范圍很大。損傷通常是由于M 蛋白沉積為聚集體、無定形、結晶、微管或纖維狀形式（表 1）。
CLL: 慢性淋巴細胞白血病、GOMMID: 伴單克隆免疫球蛋白沉積的腎小球腎炎；MIDD: 單克隆免疫球蛋白沉積病;HCDD，重鏈沉積病；LCDD: 輕鏈沉積病；LHCDD: 輕鏈和重鏈沉積病; PGMID: 伴單克隆免疫球蛋白沉積的增生性腎小球腎炎。
其他機制包括針對組織抗原的自身抗體活性、免疫復合物的形成和補體激活。此外，即使是小的細胞克隆也可能吸收生物活性分子或誘導細胞因子分泌。在某些類型的 MGCS 中，發病機制仍然未知（表 2）。
MGCS 由于 M蛋白沉積
M 蛋白沉積涉及許多 MGCS 類型，可根據沉積物的超微結構外觀對其進行分類（表 1）。
有組織的沉積物，如輕鏈淀粉樣變性，其具有纖維狀沉積物的 MGCS 的標志。 獲得性 Fanconi 綜合征的特征是 LC（通常是 κ）沉淀為腎近端小管細胞內的晶體。M 蛋白晶體在骨髓、淋巴結和淋巴外組織內巨噬細胞溶酶體中的積累是晶體儲存組織細胞增生癥的特征。結晶性角膜病通常由角膜中單克隆免疫球蛋白衍生晶體的形成而引起。單克隆和混合冷球蛋白可能會出現微管沉積，伴有或不伴有血管炎性病變，這取決于冷球蛋白的組成和受累器官。具有組織性微管M 蛋白沉積的免疫觸須樣腎小球病或腎小球腎炎是由于微管 IgG 沉積（通常局限于腎臟），沒有冷球蛋白血癥性腎小球腎炎的特征。
無組織沉積物的 MGCS 主要以單克隆免疫球蛋白沉積病 (MIDD) 為代表，其特征是沿著基底膜的線性顆粒狀“粉狀點狀”沉積物。通常，沉積物包含 LC (LCDD)，有時包含重鏈 (HCDD)，或兩者 (LHCDD)。雖然主要涉及腎臟的腎小球和腎小管，但 MIDD 是全身性的。
在伴有單克隆免疫球蛋白沉積的增殖性腎小球腎炎 (PGNMID) 中，M 蛋白（最常見的是 IgG3）和補體成分沉積在腎小球毛細血管壁和系膜，類似于免疫復合物介導的腎小球腎炎。 與 MIDD 相比，PGNMID 僅限于腎臟。
不常見的是，無定形M 蛋白沉積物可能累及其他組織，如巨球蛋白沉積癥，其特征是單克隆 IgM 的皮內沉積物。
MGCS 由于 M 蛋白的自身抗體活性
M 蛋白可通過針對各種抗原的自身抗體活性引起器官損傷。M 蛋白的抗膠原蛋白 IV 或抗磷脂酶 A2 受體反應性分別在罕見的抗腎小球基底膜病和膜性腎小球病病例中得到證實。與M 蛋白相關的大皰性皮膚病由于自身抗體活性與膠原蛋白 VII 的關系被報道。診斷需要在真皮表皮交界處線性免疫球蛋白沉積的病理學證明，具有與循環 M 蛋白相同的 LC 限制。或者，免疫染色可能顯示多型沉積物，表明自身抗體活性與M 蛋白無關，而是由旁觀者自身反應性多克隆 B 細胞產生的，如與淋巴系統疾病相關的自身免疫性血細胞減少癥。
針對髓鞘相關糖蛋白 (MAG) 的自身抗體活性可能是 IgM 相關周圍神經病變的原因。M 蛋白通常識別 MAG 和交叉反應性糖綴合物共享的髓磷脂硫酸化葡萄糖醛酸表位。以敏感為主的對稱性和遠端脫髓鞘性多發性神經病常伴有共濟失調和震顫是主要臨床表現。針對含有二唾液酸基團的神經節苷脂的單克隆 IgM 自身抗體較少見，通常在 CANOMAD 綜合征（慢性共濟失調性神經病、眼肌麻痹、單克隆 IgM 蛋白、冷凝集素、抗二唾液酸抗體）中觀察到。與多灶性運動神經病相關的 GM1 神經節苷脂抗體通常是 IgM 類但多型；具有抗 GM1 特異性的單克隆 IgM 是否會導致肌無力和運動傳導阻滯尚存爭議。
獲得性C1 抑制劑缺乏癥和獲得性 von Willebrand 病可能是由于M蛋白的自身抗體活性具有直接抑制作用或誘導復合物的形成，加速蛋白質的分解代謝。
在冷凝集素病中，由于單克隆 IgM 的抗紅細胞抗原活性，紅細胞的凝集引發四肢的冷觸發缺血癥狀和急性溶血。在 II 型混合冷球蛋白血癥中，具有類風濕活性的單克隆 IgM 觸發免疫復合物與多克隆 IgG 在血管壁中的沉積，導致補體激活和血管周圍浸潤的形成，這是白細胞破碎性血管炎的特征。
M 蛋白自身抗體可通過細胞內免疫復合物的積累而出現癥狀。黃瘤病的特征是巨噬細胞中富含膽固醇的物質在細胞內儲存，在皮膚和肌腱中積聚（圖 1A）。黃色瘤可能是彌漫性的，主要發生在四肢皮褶處，或與稱為壞死性黃色肉芽腫病的炎癥反應相關。特別是在血脂正常的情況下，黃瘤病與M 蛋白和補體異常以及低 C4 血清水平有關。M 蛋白可能通過抗原-抗體與各種脂蛋白的相互作用而參與，導致免疫復合物的形成、補體激活和隨后的巨噬細胞中的脂質積累。
圖1 三種不同的 MGCS 相關皮膚表現。(A)眶周受累的正常血脂性黃色瘤表明免疫復合物激活經典補體途徑。(B) POEMS 綜合征患者的腎小球樣血管瘤. (C) 主要累及背部的典型假性蕁麻疹方面。(DE) 另一名患者上肢病變的特寫，顯示首次注射 IL-1 拮抗劑后獲得的皮膚的初始病變 (D) 和正常方面 (E)。
MGCS 繼發于M蛋白介導的CAP 激活
在 50 歲以上的患者中，C3 腎小球病 (C3G) 通常與惰性 IgG 單克隆丙種球蛋白病相關。C3G，其在組織學上定義為 C3 的腎小球電子致密沉積物的存在而沒有免疫球蛋白沉積物，源自 CAP 的激活。相關的M 蛋白可能發揮了作用，正如在某些情況下其針對 CAP 調節蛋白（如因子 H）的自身抗體活性以及克隆靶向化療的有益效果所表明的那樣。在非典型溶血性尿毒癥綜合征中，老年人單克隆丙種球蛋白病的患病率也有所增加，并且類似地報道了針對M 蛋白H 因子的自身抗體活性。總而言之，這些數據表明單克隆丙種球蛋白病與 CAP 調節之間的相互作用未被充分認識，值得進一步研究。它可能涉及多種機制，因為M 蛋白的抗補體自身抗體活性似乎并不常見。
細胞因子分泌引起的 MGCS
POEMS 是指漿細胞疾病與多發性神經病、器官腫大、內分泌病、單克隆丙種球蛋白病和皮膚改變相關（圖 1B），M 蛋白幾乎總是 IgA λ 型。骨髓通常含有 <5% 的漿細胞。骨病變，最常見的是骨硬化，幾乎總是存在并且通常是局灶性的。有效治療漿細胞病，例如孤立性漿細胞瘤的照射，通常可以解決所有表現。一個特征是與疾病活動相關的血清血管內皮生長因子 (VEGF) 水平顯著升高。VEGF 對血管通透性和血管生成的作用可以解釋髓鞘水腫，導致周圍神經受累和皮膚表現，如血管瘤。此外，骨硬化性骨損傷可能由 VEGF 誘導的成骨細胞分化引起。因此，異常的 VEGF 分泌似乎起著關鍵的致病作用。
未知或假定機制的 MGCS
單克隆丙種球蛋白病可能與生物活性分子吸附在單克隆細胞或聚集的 M蛋白上導致相關的各種表現（尤其是出血性疾病）。血小板膜糖蛋白Ib 介導的 von Willebrand 因子在克隆性漿細胞上的選擇性吸附和因子 X 在 AL 淀粉樣纖維上的吸附就是例證。M 蛋白介導的血小板功能受損是具有高M 蛋白血清水平的癥狀性淋巴組織增生的典型并發癥。低M 蛋白水平是否會影響血小板聚集仍不清楚。
單克隆 IgG 的存在是硬化性粘液水腫的診斷標準之一，其特征是由于粘蛋白沉積、成纖維細胞增殖和纖維化導致的丘疹性和硬皮病樣皮膚損傷，并伴有潛在的全身擴展。硬腫病也以粘蛋白沉積為特征，僅限于皮膚，主要影響背部和肩部。單克隆丙種球蛋白病在獲得性皮膚松弛中也很常見，表現為由于免疫球蛋白介導的彈性纖維斷裂導致皮膚和其他組織的彈性降低。在一些 γ-HCDD 患者中，單克隆 γ 重鏈的真皮下沉積可能通過補體介導的彈性蛋白酶釋放導致彈性組織破壞。Schnitzler 綜合征定義為單克隆 IgM 與復發性蕁麻疹皮疹和輕度真皮血管周圍中性粒細胞浸潤的組合，沒有明顯的免疫球蛋白或補體沉積。IL-1 受體拮抗劑可顯著改善所有表現，包括發燒、疲勞、肌肉骨骼疼痛和炎癥的生物標志物，這些通常伴隨皮膚癥狀（圖 1C- E）。因此，Schnitzler 綜合征可能代表遺傳性自身炎癥性疾病的獲得性對應物，其特征也為皮疹和反復發熱，其中 IL-1 分泌源于炎性體的失調。單克隆丙種球蛋白病（通常是 IgGk）通常與 TEMPI 綜合征相關，包括毛細血管擴張、紅細胞增多伴促紅細胞生成素水平升高、腎周積液和肺內分流。蛋白酶體抑制劑硼替佐米的功效支持丙種球蛋白病的因果作用。類似的治療數據表明散發性遲發性線蟲肌病與 MGUS 之間存在關聯。
診斷注意事項
MGCS 的診斷關鍵是排除偶然關聯，因為M 蛋白的患病率很高，尤其是在老年人中。建立單克隆丙種球蛋白病與臨床表現之間的因果關系可能取決于受影響組織或器官中M 蛋白沉積的病理學證明。AL 淀粉樣變性的診斷不僅需要對活檢組織進行剛果紅染色，還需要使用免疫組織化學以及最終免疫電子顯微鏡或質譜法證明原纖維的免疫球蛋白性質。這對于排除單克隆丙種球蛋白病與遲發性遺傳性淀粉樣變性或野生型轉甲狀腺素蛋白（老年性心臟淀粉樣變性）的巧合關聯是必要的。事實上，大約四分之一的老年淀粉樣變性患者（通常是老年男性）伴M 蛋白。
對于M 蛋白介導的免疫過程的診斷，高滴度的自身抗體活性檢測很重要。在 IgM 介導的神經病中，需要靈敏的免疫印跡或酶聯免疫吸附測定，用于測試單克隆 IgM 靶向神經糖脂或糖蛋白的隱藏表位。測量血清補體水平亦很有用。低 CH50 和 C4 水平表明補體經典途徑被免疫復合物激活。在 γ-HCDD 中，經典途徑的激活也很常見。在 C3G 和與M 蛋白相關的血栓性微血管病中可以觀察到低 C3 水平，表明 CAP 激活。
對于未知機制的情況，與相關M 蛋白的聯系主要由流行病學數據提示。在 Schnitzler 綜合征和硬化性粘液水腫中，關聯非常頻繁，M 蛋白的存在有助于確診該病。在鞏膜粘液水腫中，單克隆 IgG 顯示出特有的緩慢電泳遷移率。即使流行病學和免疫學數據表明存在相關性，M 蛋白的致病作用仍然可能是推演的，因為分泌性 B 細胞克隆可能繼發于其他疾病。最后，當針對M 蛋白或分泌性 B 細胞克隆的治療措施有效時，臨床證據可能會證實因果關系，例如 C3G、TEMPI 綜合征、線型肌病和硬化性粘液水腫。
治療注意事項
MGCS 的治療指征是由分泌克隆引起的器官損傷驅動的，即使它本身不需要任何治療。目前，針對這種小的“危險”B 細胞克隆依賴于抗 B 細胞/漿細胞藥物，包括單克隆抗體，在某些情況下，還需要局部照射。
在考慮受累器官和自然病史的同時，應考慮風險收益比做出治療決定。沒有人會質疑對患有 MGCS 和 AL 淀粉樣變性的患者進行綜合化療甚至高劑量治療并進行自體移植。相比之下，這些治療方案很少用于 MGCS 和緩慢進展的皮膚病患者。
盡管治療策略應旨在產生最佳血液學反應，但也應根據患者的風險因素量身定制。如果克隆是漿細胞性的，分泌單克隆 IgG、IgA 或 LC，則治療應基于抗 MM 藥物。目前的策略主要依賴硼替佐米，通常與烷化劑和地塞米松（例如 CyborD 方案）聯合使用，可產生快速和深度的血液學反應。此外，對于腎功能受損的患者，硼替佐米不需要調整劑量。在復發或難治性疾病的情況下，應考慮免疫調節藥物。抗 CD38 單克隆抗體對有癥狀的 MM 非常有效，目前正在對 AL 淀粉樣變性進行評估，可能會越來越多地用于治療各種 MGCS。
如果克隆是淋巴漿細胞或慢性淋巴細胞白血病或 B 細胞淋巴瘤，則必須相應地調整治療，通常基于抗 CD20 單克隆抗體。當存在淋巴漿細胞并伴有 IgM 時，應與 WM 類似的方式處理克隆。值得注意的是，雖然抗 CD20 單克隆抗體適用于 IgM 相關疾病，尤其是有癥狀的 II 型冷球蛋白血癥，但它不適用于治療漿細胞克隆，其細胞通常為 CD20 陰性。
治療管理依賴于通過連續測量致病性M蛋白，（最常見的是其 LC）來評估血液學反應。重復評估所涉及的 LC 在 AL 淀粉樣變性和 LCDD 中至關重要，因為血液學反應的質量決定了器官反應和患者存活率。實現最佳血液學反應是治療的目標，也是確定其最佳持續時間的主要標準。
結論
為了清楚地區分克隆性疾病與無癥狀惰性丙種球蛋白病，引入 MGCS 的概念，從而擴展了已經建立的 MGRS 概念。通過 MGCS 與疾病特征相結合來識別相關情況，例如，引入“AL 淀粉樣變性相關 MGCS”或“冷球蛋白血癥相關 MGCS”，以將這些病癥與“MM 伴 AL 淀粉樣變性”或“WM 伴冷球蛋白血癥”區分開來。因其治療方案的不同，MGCS 必須被視為單克隆丙種球蛋白病范圍內的一個獨立實體。
