作 者：國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心
中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組
通信作者：申昆玲，Email：kunlingshen1717@163.com；楊永弘，Email：yyh628628@sina.com
本文刊發(fā)于 中華實(shí)用兒科臨床雜志,2020,35(17):1281-1288.
引用本文：國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.兒童流感診斷與治療專家共識(shí)（2020年版）[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2020,35(17):1281-1288.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20200224-00240.
流感是人類面臨的主要公共健康問題之一，兒童是流感的高發(fā)人群及重癥病例的高危人群。自2017年以來乙型流感出現(xiàn)了新的流行趨勢(shì)，重癥流感的表現(xiàn)形式也有所變化。為進(jìn)一步提高兒童流感的診斷及治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組組織了我國(guó)流感防治研究領(lǐng)域的臨床、病原學(xué)、流行病學(xué)及疾病預(yù)防控制等方面的專家，在總結(jié)既往流感診療方案和臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上，參考國(guó)內(nèi)外最新研究成果，在《兒童流感診斷與治療專家共識(shí)（2015年版）》［1］的基礎(chǔ)上，重新修訂了兒童流感診治共識(shí)，以提高對(duì)兒童流感的診斷防治水平，減輕流感對(duì)兒童健康及社會(huì)造成的危害。1.1 流感病毒病原學(xué) 流感病毒屬正黏病毒科（orthomyxoviridae），為有包膜病毒。根據(jù)病毒內(nèi)部的核蛋白（nucleocapside protein，NP）和基質(zhì)蛋白（matrix protein，MP）抗原性的不同分為A（甲）、B（乙）、C（丙）、D（丁）4型［2］。A型流感病毒宿主范圍廣，能感染包括人、豬、馬、狗、禽類和海豹等多種動(dòng)物，并多次引起世界性的人流感大流行；B型流感病毒分為Victoria系和Yamagata系，在人和海豹中發(fā)現(xiàn)，可引起季節(jié)性流行和暴發(fā)，但不會(huì)引起世界性的大流行；C型流感病毒能在人和豬中分離到，但多以散發(fā)病例形式出現(xiàn)，一般不引起流行，且感染后癥狀較輕［2-3］；D型流感病毒主要感染豬、牛等，尚未發(fā)現(xiàn)感染人。
目前已知A型流感病毒表面的血凝素蛋白（hemagglutinin，HA）有18種亞型（H1 ~H18 ），神經(jīng)氨酸酶蛋白（neuraminidase，NA）有11種亞型(N1 ~N11 )，除H17N10和H18N11兩種亞型僅在蝙蝠中發(fā)現(xiàn)，其余所有亞型均能在鳥類中檢測(cè)到［2,4-5］。目前，引起流感季節(jié)性流行的病毒是A型中的H1N1、H3N2亞型及B型病毒的Victoria和Yamagata系。
HA是流感病毒的主要抗原之一，能與宿主細(xì)胞表面的唾液酸受體結(jié)合，介導(dǎo)病毒顆粒進(jìn)入細(xì)胞，能誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體；NA參與子代病毒從細(xì)胞表面的釋放，也是主要的抗流感藥物——神經(jīng)氨酸酶抑制劑的靶蛋白。基質(zhì)蛋白2 (M2蛋白)為離子通道蛋白，參與病毒進(jìn)入細(xì)胞后的脫殼，是烷胺類藥物的靶蛋白［6］。流感病毒RNA的合成依賴于RNA聚合酶（RdRp），RdRP由異三聚的PA、PB1、PB2三個(gè)亞基構(gòu)成，其中Cap-依賴型核酸內(nèi)切酶（CEN），屬于流感病毒聚合酶PA亞基；PB1作為RNA依賴型RNA聚合酶發(fā)揮作用。美國(guó)、日本等批準(zhǔn)上市的巴洛沙韋是一種Cap-依賴型核酸內(nèi)切酶抑制劑。
流感病毒對(duì)熱、酸堿和紫外線均敏感，通常56 ℃下30 min即可被滅活。病毒在pH值3.0以下或10.0以上環(huán)境時(shí)感染力很快被破壞。此外，流感病毒外層有包膜，對(duì)消毒劑和乙醚、氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑均敏感，75%乙醇或1%碘伏作用30 min，均可滅活流感病毒［7］。
1.2 發(fā)病機(jī)制 感染人類的流感病毒的靶細(xì)胞主要是呼吸道黏膜上皮細(xì)胞［8］。流感病毒首先通過病毒表面的HA蛋白與宿主上、下呼吸道或肺泡上皮細(xì)胞的唾液酸（SAs)結(jié)合，然后病毒體進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)解離后釋放病毒核糖核蛋白復(fù)合體（vRNP)，通過細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)剿拗骷?xì)胞核。病毒RNA通過宿主細(xì)胞翻譯系統(tǒng)合成流感病毒的蛋白和RNA，在宿主細(xì)胞膜組裝成新的病毒體，通過出芽、剪切、釋放等過程，形成新的病毒體［1，9］。在流感病毒感染過程中的不同環(huán)節(jié)，均有藥物的作用靶點(diǎn)，見圖1。
流感病毒也可以感染其他細(xì)胞，包括某些免疫細(xì)胞，但感染人類的流感病毒HA抗原只能在呼吸道上皮細(xì)胞中分離產(chǎn)生新的感染性病毒子代［10］。流感病毒感染后1～3 d往往是決定預(yù)后的關(guān)鍵時(shí)期，跟宿主是否具有保護(hù)性抗體及自身免疫功能有關(guān)，在流感流行時(shí)小年齡的兒童和老年患者中尤為重要［11］。
流感病毒感染呼吸道上皮細(xì)胞后，最初的致病機(jī)制包括病毒感染直接引起肺組織的炎癥和免疫系統(tǒng)處理流感病毒感染時(shí)繼發(fā)的炎癥反應(yīng)。這種炎癥反應(yīng)如果進(jìn)一步加重，可導(dǎo)致肺組織的嚴(yán)重?fù)p傷，甚至引起急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)［12］。
兒童重癥流感出現(xiàn)比例較高，可能與以下機(jī)制有關(guān)［13］：嬰幼兒天然免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟,嬰兒和兒童鼻部的炎性細(xì)胞因子水平顯著高于成人［14］,機(jī)體免疫功能異常，如過度活化的 Toll樣受體3（TLR3）或肺巨噬細(xì)胞功能異常等，可導(dǎo)致過度的炎性反應(yīng)［15-16］、合并細(xì)菌感染和宿主細(xì)胞能量代謝衰竭［17-18］
兒童流感相關(guān)腦病，特別是急性壞死性腦病（acute necrotizing encephalopathy，ANE）的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。2.1 傳染源、傳播途徑及潛伏期 流感患者和隱性感染者是流感的主要傳染源，主要通過其呼吸道分泌物的飛沫傳播，也可以通過口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或間接接觸傳播。潛伏期常為1～4 d（平均2 d），從潛伏期末到發(fā)病的急性期均有傳染性。一般感染者在臨床癥狀出現(xiàn)前24～48 h即可排出病毒，在發(fā)病后24 h內(nèi)達(dá)到高峰［19］。成人和較大年齡兒童一般持續(xù)排毒3～8 d（平均5 d），低齡兒童發(fā)病時(shí)的排毒量與成人無顯著差異，但排毒時(shí)間更長(zhǎng)。與成人相比，嬰幼兒病例長(zhǎng)期排毒很常見（1～3周）［20］。兒童在流感的流行和傳播中具有重要作用，流感流行季節(jié)兒童的感染率和發(fā)病率通常最高，經(jīng)常將流感病毒傳給家庭成員，或作為傳染源帶入學(xué)校和社區(qū)［21］。
2.2 流感的歷史及流行特點(diǎn) 在過去100年，全球共暴發(fā)5次全球性的流感大流行，分別為1918年至1919年“西班牙流感”［A(H1N1)］，1957年至1958年“亞洲流感”［A(H2N2)］，1968年至1969年“香港流感”［A(H3N2)］，1977年“俄羅斯流感”［A(H1N1)］和2009年甲型H1N1流感［A(H1N1)pdm09］；其中“西班牙流感”導(dǎo)致4 000萬(wàn)～5 000萬(wàn)人死亡。
季節(jié)性流感在溫帶地區(qū)表現(xiàn)為每年冬春季流行和高發(fā)，熱帶地區(qū)流感的季節(jié)性呈高度多樣化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循環(huán)［22］。我國(guó)A型流感在北緯33度以北的北方省份呈冬季流行模式，北緯27度以南的最南方省份呈春季單一年度高峰，中緯度地區(qū)呈每年冬季和夏季的雙周期高峰；而B型流感在我國(guó)大部分地區(qū)呈單一冬季高發(fā)［23］。B型流感在我國(guó)的流行強(qiáng)度整體低于A型，B/Yamagata系和B/Victoria系交替占優(yōu)勢(shì)，流行強(qiáng)度在各年間存在差異［24］。
2.3 重點(diǎn)人群 嬰幼兒、老年人和慢性病患者是流感高危人群，患流感后出現(xiàn)嚴(yán)重疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高［25-26］。流感所致兒童死亡多見于存在基礎(chǔ)疾病兒童，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如神經(jīng)發(fā)育異常、神經(jīng)肌肉疾病）、呼吸系統(tǒng)疾病（如哮喘）、心血管疾病（如先天性心臟病）、染色體病或基因缺陷病、腫瘤、糖尿病等，部分死亡病例無基礎(chǔ)疾病，這部分兒童多＜5歲，尤其是＜2歲兒童［27-28］。
2.4 兒童的流感疾病負(fù)擔(dān) 每年流感流行季節(jié)，兒童流感罹患率為20%～30%，某些高流行季節(jié)年感染率可高達(dá)50%左右［29-30］。北京市2017年至2018流感季節(jié)，0～4歲和5～14歲2個(gè)年齡組流感發(fā)病率最高，分別為33.0%和21.7%［31］。5歲以下兒童感染流感病毒后出現(xiàn)重癥和住院的風(fēng)險(xiǎn)較高［32］，估計(jì)全球每年約有數(shù)萬(wàn)名5歲以下兒童死于流感相關(guān)呼吸道疾病［33］。流感流行還可引起大量學(xué)齡兒童缺課和父母缺勤，導(dǎo)致較高的超額死亡率，并可能造成沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［34］。3.1 臨床表現(xiàn) 兒童流感多突然起病，主要癥狀為發(fā)熱，體溫可達(dá)39～40 ℃，可有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴頭痛、全身肌肉酸痛、乏力、食欲減退等全身癥狀，常有咳嗽、咽痛、流涕或鼻塞、惡心、嘔吐、腹瀉等，兒童消化道癥狀多于成人，常見于乙型流感。嬰幼兒流感的臨床癥狀往往不典型。新生兒流感少見，但易合并肺炎，常有膿毒癥表現(xiàn)，如嗜睡、拒奶、呼吸暫停等。大多數(shù)無并發(fā)癥的流感患兒癥狀在3～7 d緩解，但咳嗽和體力恢復(fù)常需1～2周。
重癥患兒病情發(fā)展迅速，體溫常持續(xù)在39 ℃以上，可快速進(jìn)展為ARDS、膿毒癥、膿毒性休克、心力衰竭、腎衰竭，甚至多器官功能障礙。主要死亡原因是呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和流感相關(guān)性腦病或腦炎。合并細(xì)菌感染增加流感病死率，常見細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌及其他鏈球菌屬細(xì)菌［35-36］。
3.2 并發(fā)癥［37］
3.2.1 肺炎及其他呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥 肺炎是流感患兒最常見的并發(fā)癥，多見于2歲以下嬰幼兒，多于48 h內(nèi)持續(xù)高熱或起病2～3 d后體溫逐漸升高，常有氣促、喘息、發(fā)紺、呼吸困難，可伴有嘔吐、腹瀉等癥狀。胸片檢查早期雙肺呈點(diǎn)狀或絮狀不規(guī)則影，后期融合為小片或大片狀陰影，可見氣漏綜合征,可以有塑型性支氣管炎表現(xiàn)。
流感肺炎可同時(shí)合并其他病毒、支原體等不同病原感染，合并細(xì)菌感染是病情嚴(yán)重和死亡的主要原因之一。
還可出現(xiàn)其他呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，如喉炎、氣管炎、支氣管炎等，也可使哮喘等呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病加重。
3.2.2 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 包括腦病、腦炎、腦膜炎、脊髓炎、吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barre syndrome）等。ANE是一種相對(duì)少見、危及生命、快速進(jìn)展的感染后急性腦病，多在流感病毒感染后12～72 h出現(xiàn)不同程度的意識(shí)障礙、驚厥，可在24 h內(nèi)進(jìn)展至昏迷、腦疝，甚至死亡。血清轉(zhuǎn)氨酶水平不同程度升高，無高氨血癥，腦脊液細(xì)胞數(shù)基本正常，蛋白增高。影像學(xué)顯示多灶性腦損傷，包括雙側(cè)丘腦、腦室周圍白質(zhì)、內(nèi)囊、殼核、腦干被蓋上部和小腦髓質(zhì)等。死亡率和致殘率較高。
3.2.3 心臟損傷 部分患兒出現(xiàn)心肌酶升高，心電圖改變，少數(shù)可能發(fā)生心肌炎甚至暴發(fā)性心肌炎。
3.2.4 肌炎和橫紋肌溶解 急性肌炎是流感的一種相對(duì)少見的并發(fā)癥，受累肌肉極度壓痛，最常見于小腿肌肉，嚴(yán)重病例可出現(xiàn)肌肉腫脹和海綿樣變性。血清磷酸肌酸酶顯著增高，肌紅蛋白升高，可引起腎衰竭。輕微的暫時(shí)性肌炎伴肌酸激酶輕度升高較典型急性肌炎更常見。
3.2.5 其他并發(fā)癥 中耳炎較常見，有10%～50%的患兒會(huì)并發(fā)中耳炎，中耳炎的典型發(fā)病時(shí)間為流感癥狀出現(xiàn)后3～4 d。肝臟損害多表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶異常、繼發(fā)性硬化性膽管炎等。流感病毒感染后可引起免疫功能紊亂，尤以CD4比例降低明顯。還可出現(xiàn)低鉀血癥等電解質(zhì)紊亂等。重癥病例可出現(xiàn)肌酐水平增高，甚至溶血尿毒綜合征、急性腎小球腎炎、急性腎損傷等。危重癥病例可出現(xiàn)膿毒性休克、噬血細(xì)胞綜合征，危及生命。
3.3 實(shí)驗(yàn)室檢查
3.3.1 血常規(guī)檢查 白細(xì)胞總數(shù)正常或減少，C反應(yīng)蛋白（CRP）可正常或輕度增高。合并細(xì)菌感染時(shí)，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞總數(shù)增高［38］。重癥病例淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低。
3.3.2 血生化 肝酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶可升高。
3.3.3 腦脊液 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)腦脊液細(xì)胞數(shù)和蛋白可正常或升高。ANE典型表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)大致正常，蛋白升高。
3.3.4 影像學(xué) 合并肺炎時(shí)可表現(xiàn)為肺內(nèi)斑片影、磨玻璃影、雙側(cè)或多葉段滲出性病灶或?qū)嵶儯贁?shù)病例可見胸腔積液。
3.3.5 病原學(xué)檢測(cè) 流感的病原學(xué)檢測(cè)方法主要包括抗原檢測(cè)、核酸檢測(cè)和病毒分離與鑒定，標(biāo)本類型包括鼻（咽）拭子、鼻咽吸取物及肺泡灌洗液等呼吸道標(biāo)本。高質(zhì)量的合格呼吸道標(biāo)本是病原學(xué)診斷的基礎(chǔ)。呼吸道標(biāo)本的采集規(guī)范見《兒童呼吸道感染微生物檢驗(yàn)標(biāo)本采集轉(zhuǎn)運(yùn)與檢測(cè)建議（病毒篇）》［39］。
3.3.5.1 流感病毒抗原和核酸檢測(cè) 抗原和核酸檢測(cè)是臨床上主要的流感實(shí)驗(yàn)室診斷方法。由于抗原檢測(cè)的敏感性較低，其陰性不能除外流感病毒感染。在流感流行季節(jié)，所有流感病毒抗原檢測(cè)陰性的呼吸道感染住院患兒，有條件的情況下均建議進(jìn)行核酸檢測(cè)。病毒分離雖是流感病例確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但其費(fèi)時(shí)費(fèi)力，不適合臨床中流感病毒感染的實(shí)驗(yàn)室診斷。呼吸道標(biāo)本流感病毒檢測(cè)方法比較見表1［40］。
3.3.5.2 血清免疫學(xué)檢測(cè) 血清免疫學(xué)方法用于檢測(cè)血清中的抗流感病毒抗體，包括紅細(xì)胞凝集抑制實(shí)驗(yàn)(hemagglutination inhibition，HI)、微量中和法（microneutralization，MN）和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）等，血清抗體檢測(cè)主要用于流感的回顧性診斷和流行病學(xué)調(diào)查。單份血清流感病毒特異性IgM抗體陽(yáng)性不能作為流感的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)病人恢復(fù)期血清較急性期血清特異性抗體滴度有4倍或4倍以上升高時(shí)具有診斷價(jià)值。
3.3.5.3 流感病原學(xué)診斷的建議［40］ 流感的實(shí)驗(yàn)室診斷有助于患兒的管理、感染控制及避免抗菌藥物的濫用。下列情況建議進(jìn)行流感病原學(xué)檢測(cè)，最好進(jìn)行流感的核酸檢測(cè)。
（1）流感流行季節(jié)
①門診患兒：出現(xiàn)呼吸道癥狀的流感危重癥高危患兒及免疫功能不全患兒；慢性病惡化的患兒（如哮喘、心力衰竭等）。②住院患兒：所有因急性呼吸道疾病住院的患兒；所有住院期間出現(xiàn)呼吸道癥狀的患兒（伴或不伴發(fā)熱），或沒有明確診斷的呼吸窘迫患兒；所有慢性心肺疾病急性惡化的患兒。
（2）非流感流行季節(jié)
①門診患兒：出現(xiàn)急性發(fā)熱伴呼吸道癥狀的免疫功能不全患兒和流感危重癥高危患兒；②住院患兒：因急性呼吸道疾病（伴或不伴發(fā)熱）住院的患兒，同時(shí)與流感患者、來自流感暴發(fā)地區(qū)發(fā)熱伴有急性呼吸道癥狀者、有流感活動(dòng)區(qū)域近期旅行史者有流行病學(xué)上的聯(lián)系；免疫功能低下或有出現(xiàn)并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)的急性發(fā)熱性呼吸道疾病患兒。
3.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)［9，41-42］ 診斷主要結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和病原學(xué)檢查。
3.4.1 流感樣病例 在流感流行季節(jié)，出現(xiàn)以下表現(xiàn)：（1）發(fā)熱，體溫≥38 ℃；（2）伴有咳嗽和/或咽痛。
3.4.2 臨床診斷病例 出現(xiàn)上述流感臨床表現(xiàn)，有流行病學(xué)史（發(fā)病前7 d內(nèi)在無有效個(gè)人防護(hù)的情況下與疑似或確診流感患者有密切接觸，或?qū)儆诹鞲袠硬±奂l(fā)病者之一，或有明確傳染他人的證據(jù)）且排除其他引起流感樣癥狀的疾病。
3.4.3 確診病例 流感臨床診斷病例，具有以下1種或以上病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性：（1）流感病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性；（2）流感抗原檢測(cè)陽(yáng)性；（3）流感病毒分離培養(yǎng)陽(yáng)性；（4）急性期和恢復(fù)期雙份血清流感病毒特異性IgG抗體水平呈4倍或4倍以上升高。
3.4.4 重癥病例 流感病例出現(xiàn)下列1項(xiàng)或1項(xiàng)以上情況者為重癥流感病例：
（1）呼吸困難和/或呼吸頻率增快：5歲以上兒童＞30次/min；1～5歲＞40次/min；2～12月齡＞50次/min；新生兒～2月齡＞60次/min；（2）神志改變：反應(yīng)遲鈍、嗜睡、躁動(dòng)、驚厥等；（3）嚴(yán)重嘔吐、腹瀉，出現(xiàn)脫水表現(xiàn)；（4）少尿：兒童尿量＜0.8 mL/（kg·h），或每日尿量嬰幼兒＜200 mL/m2，學(xué)齡前兒童＜300 mL/m2，學(xué)齡兒童＜400 mL/m2，14歲以上兒童＜17 mL/h，或出現(xiàn)急性腎衰竭；（5）合并肺炎；（6）原有基礎(chǔ)疾病明顯加重；（7）需住院治療的其他臨床情況。
3.4.5 危重病例 出現(xiàn)以下情況之一者：（1）呼吸衰竭；（2）ANE；（3）膿毒性休克；（4）多臟器功能不全；（5）出現(xiàn)其他需進(jìn)行監(jiān)護(hù)治療的嚴(yán)重臨床情況。
3.5 鑒別診斷
3.5.1 普通感冒 通常流感的全身癥狀比普通感冒重；追蹤流行病學(xué)史有助于鑒別；普通感冒的流感病原學(xué)檢測(cè)陰性，或可找到相應(yīng)的感染病原證據(jù)。流感和普通感冒的區(qū)別見表2。
3.5.2 其他病原引起的呼吸道感染 包括急性咽炎、扁桃體炎、鼻炎和鼻竇炎、氣管、支氣管炎。合并肺炎時(shí)需與其他肺炎，包括細(xì)菌性肺炎、支原體肺炎、衣原體肺炎、其他病毒性肺炎、真菌性肺炎、肺結(jié)核等相鑒別。根據(jù)臨床特征可作出初步判斷，病原學(xué)檢查可確診。
3.5.3 新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染 感染早期一般表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、干咳，多數(shù)患兒癥狀在1周內(nèi)消失。少數(shù)患兒發(fā)病后1周病情加重，出現(xiàn)呼吸困難、呼吸窘迫、休克等，伴/不伴發(fā)熱。部分兒童、小嬰兒及新生兒感染后癥狀可不典型，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉等消化道癥狀或僅表現(xiàn)為反應(yīng)差、呼吸急促。其臨床表現(xiàn)與流感相似，2019-nCoV感染流行病學(xué)史是早期識(shí)別和鑒別診斷的重要依據(jù)，2019-nCoV核酸和抗體檢測(cè)可幫助明確診斷［43］。
3.5.4 其他病毒感染相關(guān)性腦病和腦炎 出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥時(shí)需與其他病毒感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷相鑒別，如單純皰疹病毒腦炎、流行性乙型腦炎等。腦脊液檢查、病原學(xué)檢查、頭顱CT或磁共振成像（MRI）和腦電圖，可助鑒別［41-42］。4.1 治療原則 評(píng)估患兒的一般狀況、疾病的嚴(yán)重程度、癥狀起始時(shí)間及當(dāng)?shù)亓鞲辛餍袪顩r等確定流感患兒治療方案。重癥或有重癥流感高危因素的患兒在發(fā)病48 h內(nèi)盡早開始抗流感病毒藥物治療，早期治療可獲得更好的臨床效果，但是在出現(xiàn)流感樣癥狀48 h后的治療也有一定臨床獲益［44］。合理使用對(duì)癥治療藥物及抗菌藥物。
4.2 抗流感病毒藥物 我國(guó)目前獲批上市的抗流感病毒藥物共有3大類，包括神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋(Oseltamivir)、帕拉米韋(Peramivir)和扎那米韋(Zanamivir)；細(xì)胞血凝素抑制劑阿比多爾(Arbidol)；M2離子通道抑制劑金剛烷胺(Amantadine)和金剛乙胺(Rimantadine)。其中，阿比多爾兒童循證證據(jù)不充分，臨床使用較少；金剛烷胺和金剛乙胺對(duì)目前流行的流感病毒株耐藥，已不建議使用。
我國(guó)批準(zhǔn)臨床研究的抗流感藥物還有RNA聚合酶抑制劑法匹拉韋(Favipiravir)和巴洛沙韋(Xofluza)。
2018年至2019年流感季節(jié)臨床流感抗病毒治療推薦總結(jié)見表3［44］。
4.2.1 神經(jīng)氨酸酶抑制劑 選擇性抑制流感病毒表面神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止病毒由被感染細(xì)胞釋放和入侵鄰近細(xì)胞，阻止子代病毒顆粒在人體細(xì)胞的復(fù)制和釋放，對(duì)甲、乙型流感均具活性。
目前我國(guó)批準(zhǔn)上市的是奧司他韋顆粒及膠囊劑、扎那米韋吸入劑和帕拉米韋注射液。推薦的用法和用量見表4，口服奧司他韋仍然是治療流感的首選抗病毒藥物。
在對(duì)1～12歲兒童進(jìn)行的前瞻性試驗(yàn)中，收集的不良事件數(shù)據(jù)顯示嘔吐是奧司他韋較安慰劑更常見的唯一不良反應(yīng)。在日本報(bào)道了奧司他韋引起的神經(jīng)精神不良反應(yīng)后，研究者根據(jù)對(duì)照臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)和持續(xù)監(jiān)測(cè)，未在奧司他韋和神經(jīng)精神不良反應(yīng)之間發(fā)現(xiàn)必然聯(lián)系［45］。
帕拉米韋常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、腹瀉和嘔吐。
4.2.2 RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑 法匹拉韋2014年在日本獲批使用；巴洛沙韋2018年在美國(guó)上市，目前國(guó)內(nèi)尚未獲批使用。但日本感染學(xué)會(huì)在抗流感藥物使用的公開建議中明確12～19歲及成年人，由于缺乏臨床數(shù)據(jù)，目前無法確定推薦使用或不推薦使用；12歲以下的兒童，考慮到低水平耐藥，應(yīng)慎重考慮給藥；對(duì)免疫功能低下或重癥患者，不推薦單獨(dú)給藥［46］。
4.2.3 耐藥及臨床用藥選擇 流感病毒隨著季節(jié)變換很容易產(chǎn)生耐藥毒株。但目前測(cè)試中99%的甲型H1N1病毒株對(duì)奧司他韋和帕拉米韋敏感，所有測(cè)試的流感病毒株均對(duì)扎那米韋敏感［44］。對(duì)奧司他韋治療無反應(yīng)或者曾使用奧司他韋預(yù)防流感無效的患兒，可考慮使用扎那米韋或帕拉米韋替代治療［44］。應(yīng)注意那些免疫功能嚴(yán)重低下，由于病毒再活化而接受了延長(zhǎng)療程抗病毒治療的患兒，耐藥特點(diǎn)可能發(fā)生改變。
4.3 流感患兒聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的診療建議［40］ 臨床或?qū)嶒?yàn)室確診流感患兒如出現(xiàn)以下征象，應(yīng)在抗病毒治療同時(shí)行進(jìn)一步檢查并經(jīng)驗(yàn)性治療合并的細(xì)菌感染：出現(xiàn)重癥流感的早期征象；早期抗病毒治療臨床好轉(zhuǎn)后病情再次惡化；應(yīng)用抗病毒治療3～5 d仍無好轉(zhuǎn)。
4.4 重癥病例的治療［40］ 治療原則：積極治療原發(fā)病，防治并發(fā)癥，并進(jìn)行有效的器官功能支持。
4.4.1 呼吸支持 低氧血癥或呼吸衰竭是重癥和危重癥患兒的表現(xiàn)，需要密切監(jiān)護(hù)，及時(shí)給予相應(yīng)的治療，包括常規(guī)氧療、鼻導(dǎo)管高流量氧療、無創(chuàng)通氣或有創(chuàng)機(jī)械通氣等。對(duì)常規(guī)治療和挽救性治療措施無效的難治性低氧血癥患兒，可考慮使用體外膜肺（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）。
4.4.2 循環(huán)支持 臨床診斷膿毒性休克的患兒，應(yīng)盡快積極液體復(fù)蘇，應(yīng)用正性肌力藥物。
4.4.3 合并神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 給予降顱壓、鎮(zhèn)靜止驚等對(duì)癥處理。ANE目前無特效治療，可給予糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白等治療。
4.4.4 腎臟替代治療 合并急性腎損傷的患兒可采用持續(xù)的靜脈-靜脈血液濾過或間斷血液透析治療。腎臟替代治療有助于合并急性腎功能不全的ARDS患兒的液體管理。
4.4.5 其他支持治療 重視營(yíng)養(yǎng)支持，糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，出現(xiàn)其他臟器功能損害時(shí)，給予相應(yīng)支持治療。
4.5 中藥治療與預(yù)防 詳見《流行性感冒診療方案（2019年版）》［42］。5.1 疫苗 每年接種流感疫苗是預(yù)防流感最有效的手段，可以顯著降低接種者罹患流感和發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。全球已上市的流感疫苗分為流感滅活疫苗（inactivated influenza vaccine，IIV）和流感減毒活疫苗(live attenuated influenza vaccine,LAIV) 。按照疫苗所含組分，流感疫苗包括三價(jià)和四價(jià)，三價(jià)疫苗組分含有A(H3N2)亞型、A(H1N1)亞型和B型毒株的1個(gè)系，四價(jià)疫苗組分含A(H3N2)亞型、A(H1N1)亞型和B型Victoria系、Yamagata系。根據(jù)生產(chǎn)工藝，又可分為基于雞胚、基于細(xì)胞培養(yǎng)和重組流感疫苗等類型。
5.1.1 流感疫苗對(duì)兒童的保護(hù)效果 6月齡以上兒童接種流感疫苗對(duì)流感病毒感染有保護(hù)作用。Meta分析顯示，6～23月齡兒童接種三價(jià)流感疫苗效果為40%，24～59月齡兒童為60%，與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果類似［47-48］。
四價(jià)流感疫苗對(duì)A型流感和B型流感均具有不同程度的保護(hù)效果，但對(duì)B型流感的免疫原性優(yōu)于三價(jià)疫苗［49］。流感疫苗對(duì)健康兒童的保護(hù)效果高于有基礎(chǔ)疾患的兒童，對(duì)大齡兒童的保護(hù)效果優(yōu)于低齡兒童［47］。9歲以下兒童首次接種流感疫苗時(shí)，接種2劑次較1劑次能提供更好的保護(hù)作用［25］。
5.1.2 兒童接種流感疫苗建議和預(yù)防接種實(shí)施 目前我國(guó)批準(zhǔn)上市的流感疫苗包括三價(jià)和四價(jià)滅活疫苗。此外，一種鼻噴三價(jià)流感減毒活疫苗在上市審批過程中，適用人群為3～17歲。推薦以下人群為優(yōu)先接種對(duì)象：（1）6～23月齡嬰幼兒：患流感后出現(xiàn)重癥的風(fēng)險(xiǎn)高，流感住院負(fù)擔(dān)重。（2）2～5歲兒童：流感疾病負(fù)擔(dān)也較高，但低于2歲以下兒童。（3）6月齡以下嬰兒的家庭成員和看護(hù)人員：該人群接種可間接保護(hù)6月齡以下嬰兒。此外，孕婦接種流感疫苗可通過胎傳抗體保護(hù)6月齡以內(nèi)嬰兒。
5.1.3 流感疫苗接種實(shí)施和注意事項(xiàng) 6月齡～8歲兒童，既往未接種過流感疫苗者，首次接種需接種2劑次（間隔≥4周）；上一流行季接種過1劑或以上流感疫苗的兒童，則建議接種1劑。8歲以上兒童僅需接種1劑。為保證受種者在流感高發(fā)季節(jié)前獲得免疫保護(hù)，建議各地在疫苗可及后盡快安排接種工作，最好在11月底前完成免疫接種；對(duì)11月底前未接種的對(duì)象，整個(gè)流行季節(jié)都可以提供免疫服務(wù)。
各相關(guān)單位要按照《疫苗管理法》、《預(yù)防接種工作規(guī)范》的要求開展流感疫苗接種工作，接種實(shí)施和注意事項(xiàng)參照《中國(guó)流感預(yù)防預(yù)防接種技術(shù)指南（2019-2020）》［25］相關(guān)要求執(zhí)行。
5.2 流感的藥物預(yù)防 盡管疫苗接種是預(yù)防流感病毒感染最好的方法，但在流感暴發(fā)時(shí)，不能采用疫苗預(yù)防的人群和以下重點(diǎn)兒童人群可推薦采用藥物預(yù)防。
5.2.1 推薦人群 （1）有流感疫苗禁忌證的流感并發(fā)癥高危兒童；（2）接種流感疫苗2周內(nèi)并未獲得最佳免疫力的高危兒童；（3）未經(jīng)免疫且可能與未經(jīng)免疫的高危兒童或24個(gè)月以下的嬰幼兒有持續(xù)、密切接觸的家庭成員或衛(wèi)生保健人員；（4）用于封閉的機(jī)構(gòu)環(huán)境下（如擴(kuò)大護(hù)理設(shè)施）和高風(fēng)險(xiǎn)的兒童有緊密接觸的未經(jīng)免疫的工作人員和兒童控制流感的暴發(fā)；（5）作為高危兒童疫苗接種的補(bǔ)充，包括免疫功能受損的兒童和接種疫苗后沒有產(chǎn)生足夠的保護(hù)性免疫反應(yīng)的高危兒童；（6）作為家庭成員和與流感并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)的人群有密切接觸的感染患者的暴露后化學(xué)預(yù)防；（7）社區(qū)內(nèi)流行性感冒病毒株與季節(jié)性流感疫苗株不匹配時(shí)，用于流感并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)的兒童及其家庭成員及密切接觸者和健康保健人員的抗病毒化學(xué)預(yù)防。
因?yàn)榘踩院陀行詳?shù)據(jù)有限，化學(xué)預(yù)防上常規(guī)不推薦用于小于3個(gè)月的嬰兒。
5.2.2 預(yù)防藥物 奧司他韋：對(duì)符合預(yù)防性用藥指征者，建議早期（盡量于暴露后48 h內(nèi)）服用，連續(xù)用至末次暴露后7～10 d；未能于暴露后48 h內(nèi)用藥者，仍建議預(yù)防給藥［44］。詳細(xì)劑量見表4。
5.3 非藥物干預(yù)措施 保持良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣是預(yù)防流感等呼吸道傳染病的重要手段，包括：勤洗手；在流感流行季節(jié)，盡量避免去人群聚集場(chǎng)所，避免接觸呼吸道感染患者；出現(xiàn)流感樣癥狀后，要保持良好的呼吸道衛(wèi)生習(xí)慣，咳嗽或打噴嚏時(shí)，用紙巾、毛巾等遮住口鼻，咳嗽或打噴嚏后洗手，盡量避免觸摸眼睛、鼻或口。家庭成員出現(xiàn)流感患者時(shí)，要盡量避免相互接觸。當(dāng)家長(zhǎng)帶有流感癥狀的患兒去醫(yī)院就診時(shí)，應(yīng)同時(shí)做好患兒及自身的防護(hù)（如戴口罩），避免交叉感染。學(xué)校、托幼機(jī)構(gòu)等集體單位中出現(xiàn)流感樣病例時(shí)，患兒應(yīng)居家休息，減少疾病傳播。 （1）切實(shí)落實(shí)呼吸道傳播疾病的隔離、消毒工作。
（2）流感患兒必須與其他普通患兒分開，單獨(dú)收治。有條件宜安置在負(fù)壓病房。無條件時(shí)住單間或收治在同一間病房，床間距不小于1.2 m。隔離室需粘貼隔離標(biāo)志。
（3）患兒在病情允許時(shí)宜戴醫(yī)用外科口罩，其活動(dòng)宜限制在隔離病室內(nèi)。
（4）呼吸道傳染病原則上不陪住。嚴(yán)格執(zhí)行探視管理制度，加強(qiáng)住院患兒探視人員的管理，限制探視時(shí)間及人數(shù)。謝絕發(fā)熱或有呼吸道癥狀的人員進(jìn)入病房探視。參考文獻(xiàn)略
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