作者：孫曼，宋薇薇
作者單位：中國醫科大學附屬盛婦產科，遼寧 沈陽 110022
通訊作者：宋薇薇，電子信箱：songww@sj-hospital.or
近年來的研究表明，高同型半胱氨酸是心腦血管疾病的一個危險因素。在冠心病、高血壓患者中20%～30%出現高同型半胱氨酸血癥。同型半胱氨酸（homocystine, Hcy）是人體內一種含硫氨基酸。當維生素B6、B12、葉酸或者某些代謝酶缺乏時，則會出現高同型半胱氨酸血癥。現已發現，血漿中Hcy水平增高與妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限、復發性流產的發生密切相關。因此，對Hcy致病機制的研究，將會為妊娠期并發癥的早期診斷和治療提供依據。
Hcy是甲硫氨酸向半胱氨酸轉化過程中形成的一種中間氨基酸，其本身不參與蛋白質的合成。代謝方式主要有以下兩條途徑：（1）甲硫氨酸循環：甲硫氨酸（蛋氨酸）是Hcy的惟一來源，甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷轉移酶作用下，與三磷酸腺苷（ATP）共同形成S-Hcy，隨后后者脫腺苷變成Hcy。通常情況下，在肝臟中，由甜菜堿提供甲基，Hcy通過再甲基化作用生成甲硫氨酸；在其他組織中，由5-甲基四氫葉酸提供甲基，在蛋氨酸合成酶的催化下形成甲硫氨酸，其過程需要維生素B12作為輔酶參與。（2）轉硫化途徑:當半胱氨酸缺乏或者蛋氨酸合成過多時，Hcy在胱硫醚-β合成酶作用下形成胱硫醚，然后在胱硫醚裂解酶作用下形成半胱氨酸，其過程需要維生素B6參與。Hcy代謝受到年齡、性別、飲食結構、激素水平等各方面的影響。
在正常妊娠1～28周階段，Hcy水平明顯下降，可降至妊娠前50%～60%。Hcy的改變可能與妊娠期生理學改變相關，如血液稀釋、白蛋白下降、腎臟功能增強都會導致Hcy水平的降低。同時，孕早期的葉酸補充及雌激素水平增高也會對Hcy降低造成影響。在妊娠的最后12周，即孕28～40周，總Hcy水平恢復到非孕水平。這可能與妊娠晚期甲基化和轉甲基作用加強有關。也可能與早孕期胎兒對半胱氨酸需求較高，而晚孕期胎兒快速生長更需要蛋氨酸有關。有學者發現，Hcy可以增強子宮肌收縮，推測Hcy可能與分娩發動或產程進展相關。
Hcy是胎盤血管病變的危險因子，妊娠期Hcy水平增高將直接影響胎盤功能，從而誘發妊娠期相關疾病的發生，進一步影響胎兒發育。已有研究表明,Hcy是胎盤血管疾病的獨立危險因素，Hcy可以通過胎盤屏障，從母體輸送給胎兒，Hcy水平增高時，通過誘導內皮細胞凋亡，引起胎盤血管內皮損傷，甚至引起胎盤血管功能改變。
妊娠期高血壓疾病(hypertensivedisorder complicating pregnancy，HDCP)是妊娠與血壓升高并存的一組疾病，伴有全身多器官損害，嚴重者出現胎盤早剝，心腎功能衰竭。該疾病嚴重影響母嬰健康，是孕產婦和圍產兒死亡率升高的主要原因。妊娠期高血壓疾病的病因復雜，與多種因素相關，遺傳、血管內皮受損、免疫失衡及炎癥反應等均有參與。其中，血管內皮損傷因子水平增高、血管內皮保護因子降低是該病發生的中心環節，然而免疫失衡及炎癥反應進一步加重血管內皮損傷，多種機制相互作用導致妊娠期高血壓疾病的發生。
同型半胱氨酸（Hcy）在自身氧化過程中會產生H2O2、O2、OH-等一系列活性氧物質（ROS），這些活性氧物質作用于細胞膜的不飽和脂肪酸，從而啟動脂質氧化鏈式反應，破壞細胞膜的完整性，導致細胞脫落死亡。有研究發現，隨著同型半胱氨酸水平的增加，體內氧化物質的水平也呈遞增趨勢，而谷胱甘肽的過氧化物酶水平降低，抗氧化物質減少，氧化還原系統平衡失調，呈氧化應激狀態，損傷血管內皮，導致妊娠期高血壓疾病的病理改變。外源性給予金屬巰蛋白可顯著拮抗同型半胱氨酸所致的脂質氧化及內皮細胞損傷，改善細胞的抗氧化能力。不過臨床上應用外源性抗氧化劑對降低妊娠期高血壓疾病發生率是否有意義，至今意見尚未統一。
正常情況下血管內皮釋放擴血管物質［如一氧化氮（NO），前列環素I2(PGI2)］來維持血管舒張、抑制血小板聚集及平滑肌增生。血管內皮功能損傷時，激活內皮細胞合成或分泌內皮素、血栓素A2等血管收縮因子；NO、前列環素等血管舒張因子水平下降，抗凝血酶Ⅲ，凝血酶調節素等凝血因子減少，隨之引發小動脈痙攣等一系列病理生理變化，最終引起妊娠期高血壓疾病。氧化應激反應導致血管內皮損傷是HDCP病因的重要學說之一，它符合高Hcy血癥產生的活性氧物質，進而引起氧化應激反應損傷血管內皮的研究成果。1995年有學者首次報道了血清同型半胱氨酸水平在妊娠期高血壓疾病組明顯高于正常對照組。隨后又有研究表明，在子癇發病前期，血清同型半胱氨酸水平較正常孕婦略有升高。但是，是否血清同型半胱氨酸的水平越高，子癇的概率就越大，目前仍無統一定論。有研究表明，在子癇前期、子癇患者血清中同型半胱氨酸水平明顯高于妊娠期高血壓疾病和正常晚孕期婦女。說明血清同型半胱氨酸水平與妊娠期高血壓疾病程度呈正相關關系。
孕12周前，血清同型半胱氨酸水平增高組與水平較低組相比較，在隨后的妊娠過程中，發生輕度子癇前期的概率明顯升高。孕早期進行血清同型半胱氨酸的檢測對于預測子癇發生具有積極意義。對于早發型重度子癇前期患者，血清同型半胱氨酸水平顯著高于晚發型重度子癇前期及正常妊娠組患者。動態監測血清同型半胱氨酸水平對于早發型重度子癇患者病情觀察和預后判斷有一定的臨床意義。
有研究發現，MTHFR基因突變與妊娠期高血壓疾病密切相關。這可能與MTHFR基因中第677位核苷酸發生C→T突變，導致丙氨酸被纈氨酸取代，使其代謝酶缺乏，引起Hcy積聚有關。
綜上所述，高Hcy血癥與妊娠期高血壓疾病的發生發展密切相關，它可以獨立成為妊娠期高血壓疾病的危險因素。對同型半胱氨酸進行早期動態監測對妊娠期高血壓疾病的治療和預防具有重要作用。
糖尿病的發生通常伴隨血管病變，包含微血管和大血管，同型半胱氨酸與血管內皮損傷有密切關系。已有研究，推測高同型半胱氨酸血癥極有可能是導致妊娠期糖尿病發生的危險因素之一。
Hcy引起妊娠期糖尿病的可能機制：（1）炎性反應：研究者發現在許多糖尿病患者中Hcy和超敏C反應蛋白（CRP）增高，引起血管內皮紊亂，導致血管內皮增生，引起血小板和凝血-纖溶系統紊亂，從而引起血管硬化。（2）胰島素抵抗：妊娠期糖尿病患者長期處于高血糖狀態，隨著血糖升高時間的延長，會出現各時間段血糖的明顯升高和胰島素敏感性的顯著下降，其中抵抗素起關鍵作用。妊娠期糖尿病的發展伴隨氧化應激的發生，同時伴隨著脂質代謝的紊亂。
2006年，Guven等對妊娠24～28周的孕婦進行研究發現，妊娠期糖尿病患者和糖耐量異常者Hcy水平［（9.9±3.1）μmol/L、（8.1±2.5）μmol/L］明顯高于正常妊娠者水平（7.4±1.6）μmol/L。隨后又有學者發現，血清同型半胱氨酸水平和妊娠期糖尿病的嚴重程度具有正相關關系。在血糖控制不良組，血Hcy水平顯著升高。高水平Hcy與妊娠期糖尿病患者妊娠結局具有相關性，高水平Hcy的妊娠期糖尿病患者更易發生早產、巨大兒、新生兒低血糖等。因此，對于妊娠期糖尿病患者檢測血Hcy有助于判斷病情和預測不良結局。但上述觀點仍需前瞻性隊列研究加以驗證。
在對Hcy和復發性流產的研究中發現，流產患者常伴隨著血Hcy水平的增高。該研究選擇了20例復發性流產和20例健康妊娠孕婦，發現血Hcy水平分別為（19.2±6.14）μmol/L和（7.85±3.31）μmol/L，且高水平Hcy和流產發生具有相關性。Kumar等認為，血Hcy>18μmol/L是復發性流產發生的危險因素。
Hcy可以穿過胎盤并對胎兒生長發育造成影響。對母鼠以低蛋白、高絲氨酸喂養，促使母鼠體內Hcy水平增高，在子鼠中出現發育不良現象，其可能由于Hcy消耗大量一碳單位，影響子鼠DNA合成。在發生胎兒生長受限的妊娠晚期孕婦血漿中，Hcy水平明顯高于正常妊娠對照組孕婦。在印度對妊娠婦女進行了大樣本調查，母體血漿Hcy水平高者，有38%新生兒出現了低出生體重現象（體重<2500>
葉酸在同型半胱氨酸與蛋氨酸轉化過程中充當一碳單位載體。現已證實，葉酸是降低血清同型半胱氨酸的最基本藥物，對妊娠期高同型半胱氨酸血癥患者進行葉酸干預，可降低血清同型半胱氨酸水平，減少高同型半胱氨酸對血管的毒性作用，改善妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等疾病患者的轉歸。對妊娠期婦女進行葉酸強化治療，對防止新生兒神經管畸形具有積極作用。及時補充葉酸，糾正高Hcy，也能有效預防唇腭裂。
有研究發現，與高水平Hcy相關的疾病是多因素參與的。單一補充葉酸的作用較為局限。為了預防因服用葉酸產生神經病變的不良反應，有人建議葉酸和維生素B12聯合服用。
同型半胱氨酸參與了妊娠期相關疾病的發生，作為一個高危因素，臨床可用其預測相關疾病的發生及不良妊娠結局。臨床上可以通過葉酸來糾正其異常，對妊娠期疾病進行及時防治。高Hcy血癥是多因素作用的結果，對Hcy的機制研究對于降低相關圍產期疾病發生率具有積極意義。關于臨床應用葉酸治療劑量和療程仍有待于進一步研究。
（2016-05-01收稿 2016-06-15修回）
