一
糖尿病腎病
要點提示
● 推薦所有2型糖尿病患者每年至少進行一次尿白蛋白/肌酐比值(UACR)和eGFR評估(B)
● 有效的降糖治療、血壓控制可延緩糖尿病腎病的發生和進展(A)
● 對糖尿病伴高血壓且UACR>300 mg/g或eGFR60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者,首選ACEI或ARB類藥物治療(A)
● 對伴高血壓且UACR 30~300 mg/g的糖尿病患者,推薦首選ACEI或ARB類藥物治療(B)
● 推薦糖尿病腎病患者每日蛋白攝入量約0.8 g/kg,開始透析者蛋白攝入量適當增加(B)
● 對eGFR30 ml·min-1·(1.73 m2)-1的糖尿病腎病患者,應積極準備腎臟替代治療(A)
慢性腎臟病(CKD)包括各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙。糖尿病腎病是指由糖尿病所致的CKD。我國約20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病,現已成為CKD和終末期腎病的主要原因[260-261]。糖尿病腎病的危險因素包括年齡、病程、血壓、肥胖(尤其是腹型肥胖)、血脂、尿酸、環境污染物等[262-265]。診斷主要依賴于尿白蛋白和eGFR水平,治療強調以降糖和降壓為基礎的綜合治療,規律隨訪和適時轉診可改善糖尿病腎病預后。
(一)篩查
確診2型糖尿病后每年應至少進行一次腎臟病變篩查,包括尿常規、尿白蛋白/肌酐比值(UACR)和血肌酐(計算eGFR)。這種篩查方式有助于發現早期腎臟損傷,并鑒別其他一些常見的非糖尿病性腎病。1型糖尿病患者一般5年后才會發生糖尿病腎病,2型糖尿病患者在診斷時即可伴有糖尿病腎病。成本效益分析顯示在我國新診斷的2型糖尿病中進行糖尿病腎病篩查可節省醫療費用[266]。有研究顯示我國早發2型糖尿?。?/span>40歲之前診斷)患糖尿病腎病的風險顯著高于晚發2型糖尿病[267]。
(二)診斷
糖尿病腎病通常是根據UACR增高或eGFR下降、同時排除其他CKD而做出的臨床診斷。以下情況應考慮非糖尿病腎病并及時轉診至腎臟專科:活動性尿沉渣異常(血尿、蛋白尿伴血尿、管型尿)、短期內eGFR迅速下降、不伴視網膜病變(特別是1型糖尿病)、短期內UACR迅速增高或腎病綜合征。值得注意的是,視網膜病變并非診斷2型糖尿病患者糖尿病腎病的必備條件。病理診斷為糖尿病腎病的金標準,病因難以鑒別時可行腎穿刺病理檢查,但不推薦糖尿病患者常規行腎臟穿刺活檢。
推薦采用隨機尿測定UACR。24 h尿白蛋白定量與UACR診斷價值相當,但前者操作較為繁瑣。隨機尿UACR≥30 mg/g為尿白蛋白排泄增加。在3~6個月內重復檢查UACR,3次中有2次尿蛋白排泄增加,排除感染等其他因素即可診斷白蛋白尿。臨床上常將UACR 30~300mg/g稱為微量白蛋白尿,UACR>300 mg/g稱為大量白蛋白尿。UACR升高與eGFR下降、心血管事件、死亡風險增加密切相關。UACR測定存在較多影響因素,如感染、發熱、顯著高血糖、顯著高血壓、24 h內運動、心力衰竭、月經等,結果分析時應考慮這些因素。
推薦檢測血清肌酐,使用MDRD或CKD-EPI公式計算eGFR(參考http://www.nkdep.nih.gov)。當患者eGFR<60>-1·(1.73 m2)-1時,可診斷為GFR下降。eGFR下降與心血管疾病、死亡風險增加密切相關。近期來自中國的研究顯示輕度的eGFR下降即可增加心血管疾病風險[268]。
糖尿病腎病診斷確定后,應根據eGFR進一步判斷CKD嚴重程度,見表12。
表12 慢性腎臟?。?/span>CKD)分期
腎臟病改善全球預后(KDIGO)指南建議聯合CKD分期(G1~G5)和白蛋白尿分期(A1期:UACR<30>,A2期:UACR 30~300 mg/g,A3期:UACR>300 mg/g)描述和判定糖尿病腎病的嚴重程度[269]。例如,當糖尿病患者eGFR為70 ml·min-1·(1.73 m2)-1、UACR 80 mg/g,則為糖尿病腎病G2A2。
(三)治療
1.改變不良生活方式:
如合理控制體重、糖尿病飲食、戒煙及適當運動等。
2.營養:
推薦蛋白攝入量約0.8 g·kg-1·d-1,過高的蛋白攝入(如>1.3 g·kg-1·d-1)與蛋白尿升高、腎功能下降、心血管及死亡風險增加有關,低于0.8 g·kg-1·d-1的蛋白攝入并不能延緩糖尿病腎病進展,已開始透析患者蛋白攝入量可適當增加。我國2型糖尿病伴白蛋白尿患者維生素D水平較低,補充維生素D或激活維生素D受體可降低UACR,但能否延緩糖尿病腎病進展尚有爭議[270-271]。蛋白質來源應以優質動物蛋白為主,必要時可補充復方α-酮酸制劑。
3.控制血糖:
有效的降糖治療可延緩糖尿病腎病的發生和進展,推薦所有糖尿病腎病患者進行合理的降糖治療。有研究顯示,SGLT2抑制劑有降糖之外的腎臟保護作用[149],GLP-1受體激動劑亦可能延緩糖尿病腎病進展[272]。部分口服降糖藥物需要根據腎臟損害程度相應調整劑量。腎功能不全的患者可優選從腎臟排泄較少的降糖藥,嚴重腎功能不全患者宜采用胰島素治療。
4.控制血壓:
合理的降壓治療可延緩糖尿病腎病的發生和進展,推薦>18歲的非妊娠糖尿病患者血壓應控制在140/90 mmHg以下。對伴有白蛋白尿的患者,血壓控制在130/80 mmHg以下可能獲益更多[260]。舒張壓不宜低于70 mmHg,老年患者舒張壓不宜低于60 mmHg。
對糖尿病伴高血壓且UACR>300 mg/g或eGFR<60>-1·(1.73 m2)-1的患者,強烈推薦ACEI或ARB類藥物治療。對于這類患者,ACEI/ARB類藥物不僅減少心血管事件,而且延緩腎病進展,包括終末期腎病的發生[260]。
對伴高血壓且UACR 30~300 mg/g的糖尿病患者,推薦首選ACEI或ARB類藥物治療。對于這些患者,ACEI/ARB類藥物可延緩蛋白尿進展和減少心血管事件,但減少終末期腎病發生的證據不足[273-275]。
對不伴高血壓但UACR≥30 mg/g的糖尿病患者,使用ACEI或ARB類藥物可延緩蛋白尿進展[275],但尚無證據顯示ACEI/ARB可帶來腎臟終點事件(如終末期腎病)獲益[276]。
有研究顯示雙倍劑量ACEI/ARB類藥物,可能獲益更多[273]。治療期間應定期隨訪UACR、血清肌酐、血鉀水平,調整治療方案。用藥兩個月內血清肌酐升高幅度>30%常常提示腎缺血,應停用ACEI/ARB類藥物[277]。臨床研究顯示在血清肌酐≤265 μmol/L(3.0 mg/dl)的患者應用ACEI/ARB類藥物是安全的。血清肌酐>265 μmol/L時應用ACEI/ARB類藥物是否有腎臟獲益尚存爭議[277-278]。
對不伴高血壓、尿UACR和eGFR正常的糖尿病患者,ACEI/ARB不能延緩腎病進展[279],且可能增加心血管風險[280],不推薦使用ACEI或ARB類藥物進行糖尿病腎病預防。ACEI和ARB對糖尿病腎病的作用類似,考慮到高鉀血癥和eGFR迅速下降風險,不推薦聯合使用ACEI和ARB類藥物。
醛固酮受體拮抗劑可降低尿蛋白、延緩eGFR下降,但其存在升高血鉀風險,且是否有腎臟終點事件獲益尚需進一步驗證[281]。微循環擴張劑、抗纖維化類藥物、中藥抽提物對糖尿病腎病的長期作用有待驗證。
5.透析治療和移植:
當eGFR<60>-1·(1.73 m2)-1時,應評估并治療潛在的CKD并發癥;<30>-1·(1.73 m2)-1時,應積極咨詢腎臟專科,評估是否應當接受腎臟替代治療。透析方式包括腹膜透析和血液透析,有條件的患者可行腎移植。
6.糾正血脂異常:
見調脂治療章節。
(四)隨訪與轉診
1. 隨訪:
所有患者需每年檢查UACR、血清肌酐、血鉀水平。3~4期的患者需密切隨訪CKD相關的代謝紊亂,如維生素D、血紅蛋白、碳酸氫鹽、鈣磷代謝、甲狀旁腺激素等。應根據病情的嚴重程度確定患者的隨訪頻率[269]。
2. 轉診:
出現下述情況的糖尿病患者應轉診至腎臟??疲禾悄虿∧I病進展至4~5期,考慮腎臟替代治療;出現CKD相關的代謝紊亂,如貧血、繼發性甲狀旁腺功能亢進、代謝性骨病、難治性高血壓等;臨床考慮非糖尿病腎病,如eGFR短期內迅速下降、蛋白尿短期內迅速增加、腎臟影像學異常、合并難治性高血壓等。有研究顯示糖尿病腎病 4期即開始咨詢腎臟??瓶梢燥@著降低診療費用、提升醫療質量、延緩透析時間[282]。
二
糖尿病視網膜病變
要點提示
● 2型糖尿病患者應在診斷后進行首次綜合性眼檢查。1型糖尿病患者在診斷后的5年內應進行綜合性眼檢查。隨后,無糖尿病視網膜病變者,至少每1~2年進行復查,有糖尿病視網膜病變者,則應增加檢查頻率(B)
● 良好地控制血糖、血壓和血脂可預防或延緩糖尿病視網膜病變的進展(A)
● 對于篩查中發現的中度及中度以上的非增殖期視網膜病變患者應由眼科醫師進行進一步分級診斷
糖尿病視網膜病變是糖尿病最常見的微血管并發癥之一,也是處于工作年齡人群第一位的不可逆性致盲性疾病。糖尿病視網膜病變尤其是增殖期視網膜病變,是糖尿病特有的并發癥,罕見于其他疾病[260]。糖尿病視網膜病變的主要危險因素包括糖尿病病程、高血糖、高血壓[283]和血脂紊亂[284],其他相關危險因素還包括糖尿病合并妊娠[285](不包括GDM和妊娠期顯性糖尿病)。另外,缺乏及時的眼底篩查、吸煙、青春期發育和亞臨床甲狀腺功能減退[286]也是糖尿病視網膜病變的相關危險因素,常被忽略。而遺傳是糖尿病視網膜病變不可干預的危險因素。2型糖尿病患者也是其他眼部疾病早發的高危人群,這些眼病包括白內障、青光眼、視網膜血管阻塞及缺血性視神經病變等。
存在微動脈瘤可作為鑒別糖尿病視網膜病變與糖尿病合并其他眼底病變的指標。糖尿病視網膜病變常與糖尿病腎病同時伴發。糖尿病視網膜病變合并微量白蛋白尿可作為糖尿病腎病的輔助診斷指標[287]。糖尿病視網膜病變尿液特異性蛋白可能也有預測糖尿病腎病進展的作用[288]。
(一)診斷與分級
在內分泌科篩查發現威脅視力的視網膜病變,特別是從防盲的角度考慮,推薦使用2002年國際眼病學會制定的糖尿病視網膜病變分級標準,該標準將糖尿病黃斑水腫納入到糖尿病視網膜病變中進行管理[289]。
1. 糖尿病視網膜病變的臨床分級標準見表13。
表13 糖尿病視網膜病變的國際臨床分級標準(2002年)
2. 糖尿病黃斑水腫的分級標準見表14。
表14 糖尿病黃斑水腫分級(2002年)
(二)篩查
糖尿病視網膜病變(包括糖尿病黃斑水腫)的患者可能無明顯臨床癥狀,因此,從防盲角度來說,定期做眼底檢查尤為重要。2型糖尿病在診斷前常已存在一段時間,診斷時視網膜病變的發生率較高,因此,2型糖尿病患者在確診后應盡快進行首次眼底檢查和其他方面的眼科檢查。
在沒有條件全面開展由眼科醫師進行眼部篩查的情況下,由內分泌科經培訓的技術人員使用免散瞳眼底照相機,拍攝至少兩張以黃斑及視乳頭為中心的45o角的眼底后極部彩色照片,進行分級診斷,是可行的糖尿病視網膜病變篩查方法[290]。
對于篩查中發現的中度及中度以上的非增殖期視網膜病變患者應由眼科醫師進行進一步分級診斷。
初篩:2型糖尿病患者應在明確診斷后短期內由經培訓的專業人員進行首次散瞳后的眼底篩查。而1型糖尿病患者,在診斷后的5年內應進行篩查。
(三)隨訪
無糖尿病視網膜病變患者推薦每1~2年行一次檢查;輕度非增殖期視網膜病變患者每年1次,中度非增殖期病變患者每3~6個月1次;重度非增殖期病變患者每3個月1次。
患有糖尿病的女性如果準備妊娠,應做詳細的眼科檢查,應告知妊娠可增加糖尿病視網膜病變的發生危險和(或)使其進展。懷孕的糖尿病患者應在妊娠前或第一次產檢、妊娠后每3個月及產后1年內進行眼科檢查。指南不適用于GDM和妊娠期顯性糖尿病患者,因為這兩類患者的視網膜病變危險并不增高。
對于有臨床意義的黃斑水腫應每3個月進行復查。
推薦采用光學相干斷層成像評估視網膜厚度和視網膜病理變化發現糖尿病黃斑水腫。
關于遠程醫療在糖尿病視網膜病變篩查和管理中的作用目前仍有爭議,多項研究得出的結論并不一致。
(四)治療
1. 良好地控制血糖、血壓和血脂可預防或延緩糖尿病視網膜病變的進展[40,283-284,161]。
2. 突發失明或視網膜脫離者需立即轉診眼科;伴有任何程度的黃斑水腫,重度非增殖性糖尿病視網膜病變及增殖性糖尿病視網膜病變的糖尿病患者,應轉診到對糖尿病視網膜病變診治有豐富經驗的眼科醫師。
3. 激光光凝術仍是高危增殖性糖尿病視網膜病變患者及某些嚴重非增殖性視網膜病變患者的主要治療[291-292]。
4. 玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子(VEGF)適用于威脅視力的糖尿病性黃斑水腫[293]。
5. 皮質激素局部應用也可用于威脅視力的糖尿病視網膜病變和黃斑水腫。
6. 對于糖尿病性黃斑水腫,抗VEGF注射治療比單純激光治療更具成本效益;但在增殖性糖尿病視網膜病變治療中,抗VEGF治療結果并不理想。
7.視網膜病變不是使用阿司匹林治療的禁忌證,阿司匹林對視網膜病變沒有療效,但也不會增加視網膜出血的風險。
8. 非諾貝特可減緩糖尿病視網膜病變進展、減少激光治療需求[284]。
9. 輕中度的非增殖期糖尿病視網膜病變患者在控制代謝異常和干預危險因素的基礎上,可進行內科輔助治療和隨訪。這些輔助治療的循證醫學證據尚不多。目前常用的輔助治療包括:抗氧化、改善微循環類藥物,如羥苯磺酸鈣?;钛鲱愔谐伤帍头降?、芪明顆粒和血栓通膠囊等也有糖尿病視網膜病變輔助治療的相關報道。
糖尿病神經病變
要點提示
● 所有2型糖尿病患者確診時和1型糖尿病患者診斷5年后,應進行糖尿病神經病變篩查。隨后至少每年篩查一次(B)
● 評估遠端對稱性多神經病變應包括詳細病史、溫度覺、針刺覺(小纖維功能)、壓力絕和震動覺(大纖維功能)。所有糖尿病患者應進行10 g尼龍絲檢查以明確足潰瘍和截肢的風險(B)
● 良好的血糖控制可以延緩糖尿病神經病變的進展(B)
糖尿病神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一,病變可累及中樞神經及周圍神經,以后者多見。糖尿病神經病變的發生與糖尿病病程、血糖控制等因素相關,病程達10年以上者,易出現明顯的神經病變臨床表現[294-296]。
糖尿病中樞神經病變是指大腦、小腦、腦干、脊髓1級運動神經元及其神經纖維的損傷,另外還包括在脊髓內上行的感覺神經纖維的損傷。糖尿病周圍神經病變(DPN)是指周圍神經功能障礙,包含脊神經、顱神經及植物神經病變,其中以糖尿病遠端對稱性多發性神經病變(DSPN)最具代表性。
(一)DPN的分型及臨床表現[72]
1. DSPN:
雙側肢體疼痛、麻木、感覺異常等。
2. 近端運動神經病變:
一側下肢近端嚴重疼痛為多見,可與雙側遠端運動神經同時受累,伴迅速進展的肌無力和肌萎縮。
3. 局灶性單神經病變(或稱為單神經病變):
可累及單顱神經或脊神經。顱神經損傷以上瞼下垂(動眼神經)最常見,其次為面癱(面神經)、眼球固定(外展神經)、面部疼痛(三叉神經)及聽力損害(聽神經)。
4. 非對稱性的多發局灶性神經病變:
同時累及多個單神經的神經病變稱為多灶性單神經病變或非對稱性多神經病變??沙霈F麻木或疼痛。
5. 多發神經根病變:
最常見為腰段多發神經根病變,主要為L2、L3和L4等高腰段的神經根病變引起的一系列單側下肢近端麻木、疼痛等癥狀。
6. 自主神經病變:
可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系統,還可出現體溫調節、泌汗異常及神經內分泌障礙。
(二)DPN的篩查與診斷
1. 糖尿病DSPN的篩查
糖尿病DSPN是DPN的最常見類型,2型糖尿病確診時,1型糖尿病在診斷后5年,至少每年篩查一次[1]。
有典型癥狀者易于發現和診斷,無癥狀者需要通過體格檢查或神經電生理檢查做出診斷。在臨床工作中聯合應用踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺等5項檢查來篩查DPN[294,297]。最常用的方法為用128 Hz音叉評估震動覺(大纖維功能)以及10 g尼龍絲評估壓力覺以明確足潰瘍和截肢的風險,故更適用于基層醫療單位或大規模人群篩查[298]。
2.糖尿病DSPN的診斷
(1)診斷標準:
①明確的糖尿病病史;②診斷糖尿病時或之后出現的神經病變;③臨床癥狀和體征與DPN的表現相符;④有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺異常等)者,5項檢查(踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺)中任1項異常;無臨床癥狀者,5項檢查中任2項異常,臨床診斷為DPN[294,297];⑤排除以下情況:其他病因引起的神經病變,如頸腰椎病變(神經根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變)、腦梗死、格林-巴利綜合征;嚴重動靜脈血管性病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)等;藥物尤其是化療藥物引起的神經毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對神經的損傷。如根據以上檢查仍不能確診,需要進行鑒別診斷,可以做神經肌電圖檢查[72,294,299]。
(2)臨床診斷流程:
主要根據臨床癥狀和體征,臨床診斷有疑問時,可以做神經傳導功能檢查等。DPSN的診斷流程圖見圖5[297,300-302]。
圖5 遠端對稱性多發性神經病變(DSPN)診斷流程
(3)診斷分層[72,294,299]:
確診:有糖尿病DSPN的癥狀或體征,同時存在神經傳導功能異常;臨床診斷:有糖尿病DSPN的癥狀及1項體征為陽性,或無癥狀但有2項以上(含2項)體征為陽性;疑似:有糖尿病DSPN的癥狀但無體征或無癥狀但有1項體征陽性;亞臨床:無癥狀和體征,僅存在神經傳導功能異常。
3. 糖尿病自主神經病變的診斷
(1)心血管自主神經病變:
表現為直立性低血壓、暈厥、冠狀動脈舒縮功能異常、無痛性心肌梗死、心臟驟?;蜮馈?梢圆捎眯穆首儺愋约绑w位性血壓變化測定、24 h動態血壓監測等輔助診斷[72,294,302]。
(2)消化系統自主神經病變:
表現為吞咽困難、呃逆、上腹飽脹、胃部不適、便秘、腹瀉及排便障礙等。胃電圖、胃排空的閃爍圖掃描(測定固體和液體食物排空的時間)等有助于診斷[72,294,302]。
(3)泌尿生殖系統自主神經病變:
性功能障礙,在男性表現為勃起功能障礙和(或)逆向射精[293]。在女性,表現為性欲減退,性交疼痛[294,302]。對于勃起功能障礙應考慮進行性激素水平評估來排除性腺機能減退。此外,還應排除藥物及其他原因導致的病變[303]。膀胱功能障礙表現為排尿障礙、尿失禁、尿潴留、尿路感染等。超聲檢查可判定膀胱容量、殘余尿量等確定糖尿病神經膀胱。
(4)其他自主神經病變:
表現為出汗減少或不出汗,從而導致手足干燥開裂,容易繼發感染。由于毛細血管缺乏自身張力,致靜脈擴張,易在局部形成微血管瘤而繼發感染[72]。對低血糖感知異常,當支配內分泌腺體的自主神經發生病變時,糖尿病患者在低血糖時應激激素如兒茶酚胺、生長激素等分泌常延遲或減少,造成患者對低血糖感知減退或無反應,低血糖恢復的過程延長[304-305]。
(三)治療
1. 針對病因治療[72,294,296]
(1)血糖控制:積極嚴格地控制高血糖并保持血糖穩定是預防和治療DPN的最重要措施;
(2)神經修復:常用藥物有甲鈷胺、神經生長因子等;
(3)其他:神經營養因子、肌醇、神經節苷酯和亞麻酸等。
2. 針對神經病變的發病機制治療
(1)抗氧化應激:通過抑制脂質過氧化,增加神經營養血管的血流量,增加神經Na+-K+-ATP酶活性,保護血管內皮功能。常用藥物為硫辛酸[72,306]。
(2)改善微循環:周圍神經血流減少是導致DPN發生的一個重要因素。通過擴張血管、改善血液高凝狀態和微循環,提高神經細胞的血氧供應,可有效改善DPN的臨床癥狀。常用藥物為前列腺素E1、貝前列素鈉、西洛他唑、己酮可可堿、胰激肽原酶、鈣拮抗劑和活血化瘀類中藥等[307]。
(3)改善代謝紊亂:通過抑制醛糖還原酶、糖基化產物、蛋白激酶C、氨基己糖通路、血管緊張素轉化酶而發揮作用。常用藥物為醛糖還原酶抑制劑,如依帕司他[308]。
3. 疼痛管理
治療痛性糖尿病神經病變的藥物如下。
(1)抗驚厥藥:
包括普瑞巴林、加巴噴丁、丙戊酸鈉和卡馬西平等。普瑞巴林可以作為初始治療藥物,改善癥狀[72,294,309];
(2)抗憂郁藥物:
包括度洛西汀、阿米替林、丙米嗪和西肽普蘭等。度洛西汀可以作為疼痛的初始治療藥物[72,294,306];
(3)阿片類藥物(曲馬多和羥考酮)和辣椒素(capsaicn)等。由于具有成癮性和發生其他并發癥的風險較高,阿片類藥物曲馬多不推薦作為治療DSPN疼痛的一、二線藥物[72,294]。
4. 自主神經病變的治療
(1)考慮短期使用胃復安等治療糖尿病性胃輕癱;
(2)勃起功能障礙的治療:除了控制其他危險因素如高血壓和血脂異常外,主要治療藥物為磷酸二酯酶5型抑制劑,可以作為一線治療,經尿道前列腺素海綿體內注射、真空裝置和陰莖假體可以改善患者的生活質量[294,297,302]。
(四)預防
良好的代謝控制,包括血糖、血壓、血脂管理等是預防糖尿病神經病變發生的重要措施,尤其是血糖控制至關重要。定期進行神經病變的篩查及評估,重視足部護理,降低足部潰瘍的發生風險。
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