高血壓患者的血糖管理
河北省人民醫院 作者：郭藝芳 文章號：W037186
關鍵詞： 郭藝芳 高血壓 糖尿病 心血管疾病 血糖
高血壓與糖尿病均為最重要的心血管疾病危險因素，二者并存時其對心血管系統的危害進一步增加。與血壓正常者相比，高血壓患者中發生糖尿病的危險性增高2-3倍，因此加強高血壓患者糖代謝異常的防控對于降低糖尿病發生率、減少高血壓與高血糖對人體健康特別是心血管系統的危害具有重要意義。近年來，雖然我們圍繞著高血壓和糖尿病的防控做了大量工作，但此二類疾病的流行趨勢并未得到有效遏制。特別是在高血壓人群中，對于糖代謝異常的篩查與干預仍未引起足夠重視，而在伴有高血壓的糖尿病患者中血壓達標率遠低于普通高血壓患者，因此在今后臨床實踐中此方面工作亟待加強。
一、高血壓和糖尿病的診斷標準與分類
依照現行《中國高血壓防治指南》和《中國2型糖尿病防治指南》，高血壓和糖尿病的診斷標準與分類如表1和表2所示。
空腹靜脈血糖（FBG）<6.1mmol/l(110mg/dl)且糖負荷后2 小時血糖值<7.8 mmol/l (140mg/dl)被視為正常水平。當血糖介于正常與糖尿病水平之間時被稱為糖調節受損（IGR），后者包括：1.空腹血糖受損（IFG），即空腹靜脈血糖≥6.1mmol/l(110mg/dl)～＜7.0mmol/l(126mg/dl)；2. 糖耐量受損（IGT），即負荷后2小時血糖≥7.8 mmol/l (140 mg/dl)～＜11.1 mmol/l (200 mg/dl)；3. 同時存在IFG與IGT。由于存在IFG和/或IGT者未來發生2型糖尿病的風險顯著增加，故又將其稱為糖尿病前期。
新近，美國糖尿病協會（ADA）頒布了2010年糖尿病診斷與治療的臨床實踐指南，提出在原有診斷標準基礎之上，新增糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5％作為診斷糖尿病的依據，而將HbA1c處于5.7％-6.4％之間者以及IFG和IGT個體統稱為糖尿病風險增高人群。新診斷標準的引進對于2型糖尿病的防治可能將起到積極影響，但我國是否采納此標準尚有待相關領域的專家論證。
前文已述，當高血壓與糖尿病并存時，患者心血管系統風險水平顯著增加，因此有學者及學術機構提出應將糖尿病患者高血壓的診斷切點下調至130/80mmHg。這一做法旨在進一步提高醫生與患者對于糖尿病患者血壓升高的重視程度，并將治療干預的防線提前，但迄今為止相關研究證據尚不夠充分，為糖尿病患者單獨設定高血壓診斷標準的時機并不成熟，因此目前我國仍將140/90
mmHg作為2型糖尿病患者高血壓的診斷切點。
二、高血壓患者中糖代謝異常的篩查
由于高血壓與2型糖尿病在病理生理機制方面具有密切的內在聯系以及許多共同的易患因素（如增齡、肥胖、精神緊張、缺乏運動等），因此二者互為高危人群，即高血壓患者中糖代謝異常發生率顯著高于血壓正常人群，而糖尿病患者發生高血壓的危險性顯著高于非糖尿病者。在高血壓患者中加強對糖代謝異常的篩查，有助于早期發現糖尿病患者及糖尿病前期人群，以便盡早采取有效措施予以干預。反之亦然。
對于初診高血壓患者，應將FBG檢測作為常規檢查項目。如FBG≥5.6mmol/l，需要進一步檢測口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）與HbA1c，以進一步了解糖代謝狀況。若患者條件允許，亦可在初診時進行OGTT試驗和/或HbA1c檢測。初診時血糖檢測未見異常者，每年需要檢測1次血糖。考慮到臨床實際工作中的可操作性，在常規篩查工作中可使用簡化的OGTT（即僅檢測FBG與OGTT2小時血糖）替代正規的OGTT試驗。
同樣，對于確診糖尿病的患者以及糖尿病前期個體，亦應加強血壓監測，在每次就診時均應測量血壓。必要時可考慮進行24小時動態血壓監測，以詳細了解患者血壓全貌，并發現診室高血壓和隱匿性高血壓。
三、高血壓伴糖尿病者的降壓治療
前文已述，高血壓與高血糖均為心血管系統的重要危險因素，二者對于心腦腎以及外周血管均可產生嚴重的甚至是難以逆轉的損害。當二者并存時，患者發生大血管和微血管損害的風險將會進一步顯著增加，因此有效控制血壓與血糖水平對于改善患者預后至關重要。迄今為止，已有確鑿證據顯示積極的降壓治療可以顯著降低糖尿病患者心血管系統危險性，減少其靶器官損害的發生。
1. 糖尿病患者降壓治療的目標值
近十余年來，已有多項隨機化臨床試驗或其亞組分析對T2DM患者降壓與心血管獲益之間的關系進行了探討，這些研究顯示對于伴有高血壓的T2DM患者適度降低血壓水平有助于減少心血管事件的發生。然而需要指出的是，在這些研究中只有樣本規模很小的ABCD試驗的正常血壓組患者（480例）在研究結束時平均收縮壓降低至130mmHg以下（實際達到123mmHg），其他研究如HOT、SHEP、UKPDS、MICROHOPE、SYST-Eur、IDNT、RENAAL、PROGRESS以及ADVANCE試驗均未降低到這一血壓水平，這些研究的積極降壓治療組患者至隨訪結束時平均收縮壓依次達到145mmHg、145 mmHg、144 mmHg、139 mmHg、153 mmHg、140 mmHg、143 mmHg、134 mmHg與134mmHg。因此這些證據顯然不足以支持將130 mmHg作為T2DM患者的收縮壓目標值。
新近公布的ACCORD降壓支研究共入選4733例T2DM患者，隨機納入強化降壓治療組（2362例，收縮壓目標值<120mmHg）與標準降壓治療組（2371例，收縮壓目標值<140mmHg），平均隨訪4.7年。主要終點為由非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡所組成的復合終點。隨訪結束時數據顯示，與標準治療組相比，強化降壓治療并未降低T2DM患者主要復合終點事件發生率，但強化治療組降壓治療相關性不良反應事件發生率高于標準治療組。本研究提示試圖將T2DM患者血壓降低至正常或接近正常水平并不會更多獲益。剛剛報道的INVEST研究事后分析也對T2DM患者的最佳血壓水平進行了分析。該研究共入選6400例伴有冠心病的T2DM患者，隨機納入維拉帕米緩釋劑治療組與阿替洛爾治療組，若血壓不能達標兩組患者均可加用群多普利與氫氯噻嗪。其血壓目標值為<130/85mmHg。結果表明，兩種治療方案對受試者心臟終點事件發生率無顯著影響。在針對該研究所進行的事后分析中，研究人員將受試者按照研究結束時血壓的實際水平重新分組： 1. 血壓未控制組：收縮壓≥140 mmHg；2. 血壓一般控制組：收縮壓130-140 mmHg；3. 血壓強化控制組：收縮壓<130mmHg。對上述各組患者的隨訪數據進行分析發現，在隨訪期內血壓未控制組患者發生死亡/心肌梗死/卒中復合終點的危險性較血壓一般控制組增高50％。血壓一般控制組與強化控制組患者發生上述復合終點事件的危險性相似。然而血壓強化控制組患者全因死亡的風險卻顯著高于一般控制組。這一現象在隨訪30個月時開始出現并一直持續至研究結束。對強化控制組患者血壓按照5mmHg的階差分組發現，當收縮壓低于115 mmHg時患者死亡率逐漸升高。
毋庸置疑，對于伴有高血壓的T2DM患者，積極而適度的降壓治療有助于降低其心血管系統危險水平，但通過強化治療使患者血壓達到或接近正常水平（<130/80mmHg）可否更多獲益仍有待論證。在獲取可靠證據之前，繼續將<130/80mmHg作為T2DM患者降壓治療目標值似不妥當。近年來降壓治療過程中的J形曲線現象重新引起廣泛關注，迄今已有多項研究提示較低的舒張壓水平與心肌梗死之間密切相關。薈萃分析則顯示，隨著血壓的明顯升高或明顯降低，患者心血管事件發生率均增高。盡管目前尚不能確定對于不同基礎特征的患者何為最佳血壓水平，但血壓過度升高和降低均會對心血管系統產生不利影響，因此過于激進的降壓治療可能會增加已經存在嚴重大血管病變者的不良事件發生率。基于現有研究結論，將<140/90mmHg作為多數T2DM患者血壓控制的目標值更為合理。但對于糖尿病病史較短、一般健康狀況良好、無明顯大血管病變且較為年輕的患者，可以考慮將其血壓控制在130/80mmHg以下，盡管這一建議仍缺乏臨床試驗證據。
2. 非藥物治療
不良生活方式是誘發或加重高血壓和高血糖的重要原因，積極糾正相關不良因素不僅具有直接的降壓與降糖作用，還有助于改善藥物治療效果并降低用藥劑量，因此對于并存糖代謝異常的高血壓患者應將改善生活方式作為其基礎治療。其主要內容包括合理飲食結構、控制總熱量攝入、限制食鹽攝入量、減輕體重、增加運動、緩解緊張情緒等。
3. 降壓藥物治療
所有血壓≥140/90 mmHg的糖尿病患者均應在改善生活方式的同時，積極啟動降壓藥物治療，并努力將其血壓控制在130/80mmHg以下。當患者血壓為130-139/80-89mmHg之間時，尚無證據證實降壓藥物治療是否可使患者獲益。因此在臨床實際工作中，應根據患者具體情況制定個體化的治療方案。若患者無臨床型或亞臨床型靶器官損害證據，應首先指導患者改善生活方式，積極控制各種心血管危險因素（如血脂異常、吸煙、肥胖、缺乏運動以及精神緊張等）。若3個月后血壓不能達標可啟動藥物治療。若患者已經發生亞臨床型靶器官損害（如微量蛋白尿或蛋白尿、左心室肥厚、外周動脈硬化病變等）或臨床型靶器官損害，則需在改善生活方式的同時及時啟動藥物治療。
目前臨床常用的降壓藥物主要包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、鈣通道阻滯劑（CCB）、利尿劑與b-受體阻滯劑。對于一般高血壓患者，多數學者認為這5類藥物具有相似的降壓效果及靶器官保護作用，均可用于高血壓患者的初始與維持治療。由于伴有糖尿病的高血壓患者具有諸多特殊性，因而在降壓藥物選擇方面亦有別于其他高血壓患者。不同降壓藥物對于糖代謝的影響可能有所不同，因而在為糖尿病患者選擇降壓藥物時，既要考慮到其降壓效果和靶器官保護作用，還應注意到所選藥物對于糖代謝的影響。
1）腎素-血管緊張素系統抑制劑
基于大量臨床試驗證據，ACEI與ARB類藥物被視為治療T2DM伴高血壓的基石藥物。這兩類藥物在有效降壓的同時，還可對糖代謝發揮有益影響。現有研究顯示，伴有糖尿病的高血壓患者應用ACEI或ARB治療可以顯著降低替代終點事件發生率，如降低新發糖尿病的危險性、改善血管內皮功能、減少尿微量白蛋白、延緩腎臟損害的進展等，因而ACEI與ARB被推薦為此類患者的首選降壓藥物。血管內皮功能異常是高血壓和糖尿病患者大血管與微血管并發癥的共同病理生理基礎，由于ACEI/ARB可有效改善動脈內皮功能，因而在高血壓糖尿病患者的治療中具有獨特優勢。部分高血壓糖尿病患者循環系統的腎素活性較低，使得ACEI/ARB單藥治療時降壓效果受到一定影響，但并不會減弱其血管保護作用，因而廣泛適用于此類患者。
2）CCB
長效CCB具有可靠的降壓效果和靶器官保護作用，且對糖代謝無不良影響，因而可用作不能耐受ACEI/ARB治療的高血壓糖尿病患者的首選藥物，或在單用ACEI/ARB治療血壓不能達標時與之聯合應用。薈萃分析顯示，與其他藥物相比，高血壓糖尿病患者應用CCB治療可以更為有效的降低卒中事件發生率，但在預防心力衰竭事件方面遜于ACEI/ARB。在預防冠心病事件方面，CCB與ACEI/ARB具有相似療效。
3）b-受體阻滯劑
近年來，b-受體阻滯劑在降壓治療中的地位一直存在爭議。雖然此類藥物具有肯定的降壓作用，但由于其對糖代謝與脂代謝可能具有不利影響，故不宜作為伴有糖尿病的高血壓患者的首選降壓藥物。b-受體阻滯劑對于內分泌代謝系統的不利影響主要表現為：增高甘油三酯水平、降低高密度脂蛋白膽固醇、加重胰島素抵抗、增加體重以及掩蓋低血糖癥狀。對于已經存在糖代謝異常的高血壓患者，應用此類藥物（特別是長時間大劑量應用時）可能不利于血糖控制。雖然有學者認為非選擇性b-受體阻滯劑對糖代謝的不良影響較小，但目前尚缺乏確鑿的臨床研究證據。對于存在交感張力增高、心動過速、冠心病和心力衰竭的患者，可考慮在ACEI的治療基礎上聯合應用b-受體阻滯劑。雖無上述強適應證，但經過其他降壓藥物聯合治療后血壓仍未達標時，亦可聯合使用此藥。
4）利尿劑
長期以來，噻嗪類利尿劑在降壓治療中一直占據重要地位。近年來，關于此類藥物的臨床應用價值存在一些爭論，這一爭論的實質是長期大劑量應用利尿劑對內分泌代謝系統具有潛在的不良影響，如加重糖代謝、脂代謝和尿酸代謝紊亂以及電解質紊亂，加重胰島素抵抗。有研究顯示，噻嗪類利尿劑與ACEI或ARB聯合應用時可以增進降壓效果并減少不良反應。關于利尿劑等藥物誘發的糖尿病對患者預后的影響尚不明確。對SHEP研究受試者進行為期15年的隨訪顯示，噻嗪類利尿劑的致糖尿病作用不會影響患者的心血管并發癥發生率與死亡率。由于利尿劑對于糖尿病患者的綜合影響尚有待于更多論證，因此目前不推薦將此類藥物用于伴有糖尿病的高血壓患者的一線治療。需要指出的是，噻嗪類利尿劑對糖脂代謝的不良影響呈劑量依賴性，小劑量（≤25mg的氫氯噻嗪）對糖代謝的影響甚微，因而在ACEI/ARB或CCB治療后血壓仍未達標時，聯合應用小劑量噻嗪類利尿劑有助于顯著增進降壓效果。
5）a-受體阻滯劑
此類藥物可能對內分泌代謝系統產生有益影響，如改善胰島素抵抗、降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇、升高高密度脂蛋白膽固醇，但在高血壓患者的治療中這些有益作用并未能轉化為臨床獲益。ALLHAT等研究顯示，在有效降低血壓的同時，a-受體阻滯劑減少心血管終點事件危險性的作用弱于其他藥物，因此此類藥物不再被推薦用于高血壓患者的一線治療。對于應用ACEI/ARB、CCB和利尿劑治療后血壓仍不能達標的T2DM患者，可以考慮聯合應用此類藥物。
6）降壓藥物的聯合應用
與一般高血壓患者相比，伴有糖尿病者對降壓藥物的反應往往較差，多數患者需要聯合用藥才能使其血壓達標。如前所述，ACEI或ARB被視為高血壓糖尿病患者降壓治療的基石，故若無禁忌證應將其作為首選藥物。不能達標時可在此基礎上加用長效CCB或小劑量噻嗪類利尿劑。若患者存在冠心病或心力衰竭等強適應證，可考慮將非選擇性b-受體阻滯劑作為二線或三線用藥。雖無強適應證，但經過ACEI/ARB、CCB或噻嗪類利尿劑聯合治療后血壓未能達標者，亦可聯合應用此類藥物。ACEI與ARB聯合治療不會進一步改善療效，但可增加不良反應發生率，故不推薦這兩類藥物聯用。b-受體阻滯劑與利尿劑均對糖代謝和脂代謝具有潛在不良影響，因此需要盡量避免長時間大劑量聯合使用此二類藥物。
四、高血壓伴糖尿病者的降糖治療
對于高血壓糖尿病患者，其降糖治療原則與一般糖尿病患者基本相同。與不伴高血壓的患者相比，伴有高血壓的糖尿病前期（IFG與IGT，以及HbA1c處于5.7％-6.4％水平者）患者應得到更為積極的降壓和降糖治療，以延緩糖尿病的發生并降低心腦腎和外周血管等靶器官損害的危險性。以飲食控制與降低體重為核心的生活方式干預應作為此類患者的基礎療法，必要時可選用二甲雙胍治療。對于60歲以下的糖尿病發病風險很高的人群（肥胖且同時存在IFG與IGT者），推薦更為積極的應用二甲雙胍治療。新近揭曉的DPP研究延長期隨訪數據進一步論證了二甲雙胍干預與改善生活方式有助于延緩糖尿病前期人群發展為2型糖尿病。DPP研究共納入3150例受試者，其中2166例在主體研究結束后繼續接受了為期5.7年的延長期隨訪，其中位數隨訪時間達到10年。在主體研究中將受試者分為3組，即強化生活方式干預組、二甲雙胍治療組與安慰劑組。主要終點為糖尿病發生率。延長期隨訪結束后資料顯示，生活方式干預組糖尿病發生率4.8例/100例年（95％CI 4.1-5.7），二甲雙胍組為7.8例/100例年 (95％ CI 6.8-8.8)、安慰劑組為11.0例/100例年 (95％ CI 9.8-12.3)。與安慰劑組相比，生活方式干預組糖尿病發生率在10年間減少34％，二甲雙胍組減少18％。本研究提示，應用二甲雙胍治療和生活方式干預對于預防糖尿病的有益作用至少可以延續10年。此外，STOP-NIDDM研究發現，對于以IGT為主要表現的糖尿病前期人群，a-糖苷酶抑制劑阿卡波糖可以降低2型糖尿病發生率，因而也可用于此類患者。
對于并存2型糖尿病的患者，若血糖升高程度較輕且無明顯并發癥，亦可以在生活方式干預基礎之上予以二甲雙胍等治療。如血糖控制不理想，建議會同糖尿病專家共同診治。
五、結語
高血壓與糖尿病并存時，患者發生心血管終點事件的風險將顯著增高。著力加強此類患者血壓、血糖以及血脂等心血管危險因素的綜合管理有助于最大程度的降低患者心血管系統危險水平，進而改善其預后。由于此類患者存在諸多特殊性，在選擇降壓藥物時需要有別于普通高血壓患者，既要考慮到藥物的降壓效果和靶器官保護作用，還應努力避免降壓藥物對糖代謝的不利影響。
河北省秦皇島市盧龍縣醫院 王仁友摘錄《心血管網》
