腦鹽消耗是低鈉血癥的真正原因：評論
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抗利尿激素（SIADH）分泌不當綜合征和腦鹽耗竭（CSW）是中樞神經系統（CNS）疾病患者出現低鈉血癥的原因。CSW 綜合征的概念最早出現在 20 世紀 50 年代早期的一系列報告中，這些報告描述了因各種腦部疾病而出現低鈉血癥、血容量耗竭臨床表現和腎臟鈉消耗的患者1-3。隨著 1957 年對 SIADH 的描述，CSW 被認為是一種極其罕見的疾病，或者是對真正的 SIADH 的誤稱，該術語在近 20 年的時間里基本上從文獻中消失了。CSW 作為一個臨床實體的重新出現始于 20 世紀 80 年代初，當時有報道稱神經外科手術后或與蛛網膜下腔出血或中風相關的患者出現低鈉血癥。5-7 盡管這些患者符合 SIADH 的臨床標準，但他們被發現處于負鹽平衡狀態，血漿和血容量均減少，這些發現與 CSW 更為一致。時至今日，CSW 仍被認為是一種獨特的疾病，不斷有關于各種神經系統疾病的病例報告發表，如癌性或感染性腦膜炎、腦炎、脊髓灰質炎、中樞神經系統腫瘤以及中樞神經系統手術后等。CSW 在蛛網膜下腔出血患者中尤為常見。
由于這兩種病癥在臨床表現上有相當多的重疊，因此區分這兩種病癥很有難度。這兩種疾病都表現為低鈉血癥，血漿滲透壓低，尿液滲透壓不適當升高（>100 mOsm/kg，通常>300 mOsm/kg），尿鈉濃度通常>40 mEq/L，尿液中尿酸鹽消耗導致血清尿酸濃度低。關鍵的區別在于有效動脈血容量（EABV）的評估。8 SIADH 是由于抗利尿激素介導的腎臟水潴留導致的血容量擴張狀態。CSW 的特點是腎鹽耗竭導致 EABV 收縮。臨床和實驗室檢查結果的重疊，以及準確評估 EABV 的困難，導致了 CSW 是否是低鈉血癥真正原因的爭議，也是本次辯論的主題。
Sterns 和 Rondon-Berrios 為 CSW 的證明設定了很高的標準。他們要求在補充血容量后，用等滲鹽水迅速生成最大稀釋尿液，以反映對血管加壓素釋放的低血容量刺激已經消除。停止輸液后，低鈉血癥會再次出現，同時尿液濃縮，鈉排泄率高，并出現容量耗竭的臨床癥狀，如體重減輕和血液濃縮。他們認為，顱內病變患者在接受含鹽靜脈輸液治療時可能會出現假性 CSW 綜合征。考慮到蛛網膜下腔出血患者通常需要輸入大量等滲鹽水以防止腦血管痙攣。與此同時，交感神經介導的靜脈收縮會將液體轉移到中樞循環中。在這種情況下，高鈉排泄率是一種適當的生理反應，而不是鹽消耗的指標。由于抗利尿激素分泌不當，導致高滲尿液排出，再加上出現低鈉血癥、尿鈉排出增加和血漿容量減少，CSW 可能會被誤診。
Maesaka和Imbriano認為CSW是導致低鈉血癥的真正原因，并承認容量狀態對于區分這種疾病和SIADH至關重要。他們提出了一種基于尿酸鹽分數排泄和對等滲鹽水反應的算法，以減少對用于評估血容量狀態的傳統臨床和實驗室工具的依賴。輸注等滲鹽水可稀釋 CSW 患者的尿液并糾正低鈉血癥，而對 SIADH 則無影響。兩組低鈉血癥患者的尿酸排泄率均大于 11%。然而，在校正血漿鈉濃度后，SIADH 患者的尿酸鹽部分排泄量會下降，而 CSW 患者的尿酸鹽部分排泄量仍會升高 >11%。這種對生理鹽水的快速反應以及在糾正低鈉血癥后尿酸鹽排泄量持續增加的情況在一名無神經系統疾病的患者身上得到了描述，因此作者建議將術語從 CSW 改為腎性鹽耗竭9。
支持一種現象存在的一個標準是詢問是否存在目的論上的益處。在這方面，有人認為腎臟鹽耗竭的發展和由此導致的容量耗竭對限制中樞神經系統損傷后顱內壓的極度升高具有保護作用。8 先前的研究表明，鈉尿肽（腦鈉尿肽和心房鈉尿肽）在 CSW 的發展中發揮作用（圖 11）。在創傷性腦損傷和腦出血的嚙齒類動物模型中，腦鈉肽可改善腦血流，減少腦部炎癥，具體表現為減少神經變性和改善功能預后。腦鈉肽對脂肪分解的刺激作用將為酮體的增產提供基質，而酮體已被證明具有廣泛的神經保護作用13。13,14 有人認為，腦鈉肽實際上可以通過抑制血管加壓素分泌和水攝入，減輕 CSW 患者的低鈉血癥程度15,16。
圖 1 腦性鹽萎縮的病理生理學模型。在血容量收縮的情況下，尿鈉排泄量的增加預計會導致腎鉀消耗，而腦性鹽耗損明顯不存在腎鉀消耗。盡管細胞外液容量減少，但醛固酮卻沒有增加，這可以解釋為什么沒有出現腎鉀消耗。腦鈉肽和心房鈉肽是解釋腦性鹽萎縮許多特征的有吸引力的候選物質。雖然有些研究顯示這些肽的水平與鹽水消耗的增加有關，但這并不是普遍的發現。然而，即使這些肽的含量沒有增加，它們仍可能通過腦部疾病引起的受體數量或親和力的變化而發揮病理生理作用。Maesaka 等人描述了一種近端腎小管利尿化合物，稱為無信號肽的血紅蛋白相關蛋白（HPRWSP）。他們認為這種蛋白對鈉和尿酸鹽轉運有直接抑制作用。ADH：抗利尿激素；BAT：棕色脂肪組織；EABV：有效動脈血容量；WAT：白色脂肪組織。
讀者必須根據所提出的論點和自己的臨床經驗來判斷 CSW 是否是導致低鈉血癥的真正原因。主持人描述了一個 CSW 病例，因此很難否認 CSW 的存在。17 有興趣的研究者可以在患者急性病發作時，按照 Sterns 和 Rondon-Berrios 提出的嚴格標準進行記錄，以便更好地界定 CSW 的頻率。非腦性腎鹽水耗竭的概念值得關注。我們希望了解這些患者的特征，以及他們是否容易長期反復出現低鈉血癥。對 Maesaka 和 Imbriano 所描述的肽的進一步定性可能最終會增加對這種疾病的了解。根據之前發表的文章，兩個陣營達成共識的一個方面是，對于出現癥狀性低鈉血癥的顱內疾病患者，優先使用高滲鹽水。
有人提出，腦鹽消耗是低鈉血癥的重要病因，必須與抗利尿激素分泌綜合征 （SIADH） 區分開來，因為不這樣做會導致不適當的治療。我們不同意。
爭議的歷史概述
“腦鹽消耗”（CSW）一詞出現在1950年代初，當時還沒了解SIADH的生理學。1描述了幾名神經系統疾病患者，盡管存在低鈉血癥，但他們矛盾地（似乎）在尿液中排泄鈉。在對正常志愿者的研究表明，外源性加壓素誘導的水潴留導致生理性利鈉后，CSW幾乎從文獻中消失。這些研究導致了SIADH在小細胞肺癌患者中的開創性描述。隨后，神經系統疾病患者的細致平衡研究表明，精氨酸加壓素（AVP）分泌不當是低鈉血癥的原因;2,3尿液中的鈉是對水潴留的生理反應，而不是病理現象。在接下來的二十年中，神經系統疾病患者的低鈉血癥歸因于SIADH。
1981年，Nelson及其同事發現接受神經外科服務的低鈉血癥患者的紅細胞和血漿體積低 - 他們認為這一發現與SIADH的診斷不一致。4四年后，Wijdicks及其同事發現，由蛛網膜下腔出血引起的低鈉血癥與液體限制的治療與腦梗塞有關。5這些觀察結果導致了CSW概念的重生，大多數神經重癥患者都接受了這一概念。Maesaka及其同事將這一概念向前推進了一步，斷言即使在沒有腦疾病的情況下，CSW也比SIADH更常見，并且可以與正常血癥一起發生。6相比之下，一項前瞻性研究未能在 49 例蛛網膜下腔出血引起的低鈉血癥患者中發現一例 CSW。7
低鈉血癥中適當和不適當的AVP分泌
無論低鈉血癥歸因于CSW還是SIADH，這種紊亂都是由AVP的非滲透性分泌引起的。在CSW中，AVP分泌是對血容量不足的適當生理反應。在SIADH中，AVP是病理性分泌的。
分泌 AVP 的神經元接收兩種傳入輸入：（1） 來自附近滲透壓受體神經元的信號，這些信號對血漿張力（因此間接響應血清鈉 [SNa]），即滲透分泌;（2）來自壓力感受器的信號，對有效動脈血容量（EABV）有反應，即非滲透性分泌。如果 AVP 分泌被低 SNa 抑制或被低 EABV 刺激，則認為是合適的。8在低鈉血癥和EABV降低的患者中，來自滲透壓感受器的抑制信號被來自壓力感受器的刺激信號所覆蓋;即使 SNa 較低，AVP 也會分泌。如果EABV降低得到糾正，滲透壓受體的抑制信號占上風，AVP分泌停止。
AVP水平不能用于臨床，因為只有在研究實驗室才能可靠地測量激素。9臨床醫生必須依賴反映 AVP 水平的尿滲透壓 （UOM）。如果低鈉血癥和血容量正常適當抑制 AVP，尿液應最大限度地稀釋，UOM <100 mOsm/kg，通常低至 50 mOsm/kg。10在低鈉血癥患者中，UOM >100 mOsm/kg 表明 AVP 可能起作用。
低鈉血癥中的鈉排泄
鈉排泄通常對EABV有反應，EABV是細胞外液量、心輸出量和血管張力的函數。8無論 SNa 如何，EABV 擴增都會增加鈉排泄;收縮的EABV可減少鈉排泄。
在 SIADH 引起的低鈉血癥中，沒有生理上適當的滲透壓或血流動力學刺激的 AVP 分泌是主要缺陷，盡管有額外的容量擴張，但仍然存在;鈉丟失是繼發性的，在限制用水糾正低鈉血癥后停止。在CSW引起的低鈉血癥中，鈉丟失是主要缺陷;AVP 分泌由低血容量引起，應在容量擴張后停止。1
什么可以構成CSW所致低鈉血癥的令人信服的證據？
要證明低鈉血癥是由低血容量引起的 AVP 適當分泌引起的，需要證明血容量充足可以抑制 AVP。低血容量性低鈉血癥患者（由于腎外鹽丟失、既往使用利尿劑或順鉑或 Addison 病引起的腎鹽消耗）在幾分鐘內對容量補充（如果需要，可補充皮質醇）并排泄最大稀釋尿液（UOsm <100 mOsm/kg）和快速糾正低鈉血癥有反應。然而，短暫性 SIADH（例如手術、肺炎、惡心或藥物治療）消退后也可見稀尿排泄。為了區分CSW和短暫性SIADH，需要持續性鹽消耗的證據：補足應消除低血容量的臨床體征，降低血細胞比容，并引起最大稀釋尿液的排泄;然后，當停用等滲鹽水時，低鈉血癥應復發，伴尿濃縮、鈉排泄率高、體重減輕、血細胞比容升高和低血容量的臨床體征。
越來越多的關于CSW的文獻沒有提供這種令人信服的證據;相反，它必須得到充分的證據。相反，它基于我們認為有缺陷和不令人信服的幾條證據線（表1）。
支持CSW診斷的令人信服的數據
血液和血漿容量
低血量和低血漿量被稱為診斷CSW的金標準。6然而，標準被玷污了。血漿容量收縮應提高血細胞比容。據報道，低血細胞比容值和減少的紅細胞量更符合出血，在據說患有CSW的患者中。4,11血漿容量減少不應等同于低EABV。8血漿容量主要存在于靜脈電容血管中;內臟靜脈具有大量的腎上腺素能受體。腦損傷后的腎上腺素能激增將減少血漿體積，同時增加EABV（圖1）。12即使臥床休息幾天也會明顯減少血漿量。
圖 1：假性腦鹽耗竭（CSW）蛛網膜下腔出血導致交感神經介導的靜脈收縮和精氨酸加壓素（AVP）的不適當分泌。靜脈容積血管的血液轉移會減少血漿容量（PV），同時擴大有效動脈血容量（EABV）。輸注 0.9% 生理鹽水可進一步擴大有效動脈血容量。分泌不當的 AVP 會濃縮尿液，而擴大的有效動脈血容量會促進鈉的排泄，這可能會被誤解為 CSW。高滲尿液的排泄會使輸注的等滲鹽水脫鹽，產生無電解質水并降低血清鈉（SNa）。↓，降低；↑，升高。
中心靜脈壓
中心靜脈壓（CVP）≤5 cm H2O 常被作為 CSW 的診斷標準。11 中心靜脈壓是指靠近右心房的胸腔腔靜脈中的血壓，被用作血管內容量的替代物。正常 CVP 值在 0 到 8 cm H2O（或 0-6 mm Hg）之間14。因此，低值并不能診斷為低血容量，因為它可能是正常的。一項系統性研究表明，CVP 與血容量之間的關系很差，用 CVP 預測輸液反應性的可靠性還不如擲硬幣。
對生理鹽水的反應
UOsm 低于血漿滲透壓或輸注生理鹽水時 SNa 上升都是 CSW 的無效診斷標準。2,3,16在一些 SIADH 患者中，高滲鹽水會減少但不會完全抑制血管加壓素的分泌（通過血漿 copeptin 反映出來）。此外，顱內病變導致 AVP 分泌失調的患者持續輸注等滲鹽水可導致容量擴張和高滲尿液排泄，從而導致 SNa.12 降低，這是一種假性 CSW 模式（圖 1）。
尿酸的分排泄量
據說低鈉血癥糾正后尿酸的分量排泄（FEurate）>11% 反映了近端腎小管的鈉消耗。6 這種說法基于兩個可疑的論斷：(1) SIADH 時尿酸的分量排泄通常>11%，但低鈉血癥糾正后尿酸的分量排泄總是低于 11%；(2) 用生理鹽水擴容不會導致尿酸的分量排泄>11%。
17 對三名 SIADH 患者的 FEurate 測量結果顯示，治療前的值在 11% 到 20% 之間，限水治療后為 5%-8%。證實這一觀察結果的數據很少。18 更重要的是，限水后 FEurate 值下降并不意味著使用生理鹽水治療后 FEurate 值也會下降。SIADH 患者體內總鈉耗竭（盡管體內水分過多，但臨床上仍為無水血癥）；限水后，尿鈉排泄降至低水平，反映出 EABV 的短暫下降，直至鈉缺失得到補充。因此，由于尿酸清除率對容量敏感，預計在限水后 FEurate 會下降；對生理鹽水的反應尚不清楚。6 然而，在引用的研究中，給正常志愿者短期注射高滲鹽水可使 FEurate 升高到略高于 12% 的平均值；19 有幾個受試者的 FEurate >18%。在另一項研究中，短期輸注 3% 的生理鹽水后，FEurate 的峰值平均為 19%。
利鈉因子的存在
6 然而，它的存在并不能證明 CSW 的存在，因為這種因子可能會在血容量擴張時釋放出來。
區分 CSW 和 SIADH 沒有必要
如果存在 CSW，其治療方法不必與 SIADH 的治療方法不同。所有顱內病變（如腫瘤、近期缺血性或出血性中風、外傷和手術）并出現癥狀性低鈉血癥的患者都應使用高滲鹽水治療。否則，此類患者發生疝氣的風險太大。由于適應性尿鈉丟失，大多數 SIADH 患者會出現鈉耗竭，這就是為什么他們會出現無水血癥；在糾正過程中需要使用鹽。SIADH 可與胃腸道損失導致的容量耗竭并存，因此必須進行容量補充治療。
結論
盡管可能會出現罕見病例，但 CSW 是低鈉血癥常見原因的說法是站不住腳的。由于這兩種情況的治療方法相似，因此沒有必要區分 SIADH 和 CSW。
導言
抗利尿激素不適當分泌綜合征（SIADH）的首次文獻記載體現了演繹推理的力量，它揭示了低鈉血癥患者錯綜復雜的臨床表現，這些臨床表現與對正常健康受試者每日注射加壓素對代謝影響的研究相同。1 因此，SIADH理所當然地受到了臨床醫生和基礎科學家的推崇，SIADH也被認為是導致低鈉血癥的最常見原因。
3 我們希望通過評估導致不同結論的數據的可信度，來評估在 SIADH 和 CSW 的存在和相對患病率上引起爭議的數據。
低鈉血癥的血容量法
盡管普遍認為我們無法通過通常的臨床標準來確定患者的血容量狀態，但長期以來，'無血容量'、'高血容量 '或 '低血容量 '的血容量法一直是確定低鈉血癥不同病因的格式。為什么我們還要繼續使用這種可信度不高的方法呢？
SIADH 和 CSW 相同的重要臨床參數
SIADH 的定義標準如下：血漿滲透壓過低（低鈉血癥），臨床上出現無水血癥，腎功能和甲狀腺功能正常，無皮質功能減退癥，尿液濃度不正常，尿滲透壓 (Uosm) >100 mOsm/kg（低滲透壓水平），正常鈉和水攝入量下鈉排泄量升高。4 不幸的是，CSW 患者除了血容量不足和 ADH 水平適當升高外，其他臨床特征完全相同。測定血容量是診斷 SIADH 和 CSW 的最可靠方法。由于血容量的量化沒有規律可循，因此必須開發可靠的方法來區分 SIADH 和 CSW，因為兩者的治療目標不同：對 SIADH 的內澇患者進行限水，或對 CSW 的脫水患者給予鹽和水。
盡管有可靠證據表明 CSW 很常見，但 CSW 仍被視為罕見病癥
既然在醫學教科書和綜述文章中，CSW 被認為是罕見的，那么我們為什么還要擔心決定是限制低鈉血癥患者的飲水量還是給他們注射生理鹽水呢？然而，三項針對神經外科患者的研究顯示，根據可信度極高的黃金標準放射性同位素稀釋法（表 1），67%-94% 的 CSW 患者血容量減少，而 6-33% 的 SIADH 患者血容量增加（表 1）。
一種全新而卓越的生理學方法：尿酸鹽分數排泄
有足夠可靠的數據表明，利用尿酸鹽的分餾排泄量（FEurate）可以鑒別許多重要的低鈉血癥病因，特別是可以區分SIADH和CSW，并簡化對復位血壓計、精神性多尿、腎前性氮質血癥和阿狄森氏病患者的鑒別。只有當 SIADH 患者的 FEurate 正常值<11%，或通過限水或等滲或高滲鹽水糾正低鈉血癥后 FEurate 持續升高至>11% 時，才能進行鑒別（圖 1A）。
圖 1：尿酸鹽分數排泄。(A) 抗利尿激素分泌失調綜合征（SIADH）和腦性鹽萎縮（CSW）患者血清鈉與尿酸鹽部分排泄量（FEurate）之間的關系。陰影區域代表正常值。注意 SIADH 和 CSW 患者在低鈉血癥時 FEurate 均增加，SIADH 患者在糾正低鈉血癥后 FEurate 恢復正常，CSW 患者在糾正低鈉血癥后 FEurate 持續增加。 (B) 開始輸注等滲鹽水 13 小時后稀釋尿液的排泄，此時基線 ADH 增高水平已檢測不到。10 (C) 等滲鹽水輸注期間血清鈉和尿滲透壓隨時間的變化。請注意，尿滲透壓不在稀釋范圍內，低鈉血癥在血容量增加的患者中也沒有得到糾正，這是 SIADH 患者的常見現象，表明 SIADH 患者為無水血癥是不正確的。在第二例血容量增加的 SIADH 患者身上也發現了相同的結果。
對等滲鹽水輸注的反應
我們通過放射性同位素稀釋法測定了一名 CSW 和兩名 SIADH 患者的血容量，以明確診斷，并調查了他們對等滲鹽水輸注的反應。一名髖部骨折患者在輸注等滲鹽水后 13 小時，尿液稀釋，血漿 ADH 檢測不到，低鈉血癥在 48 小時內得到糾正（圖 1B）。10 等滲鹽水消除了對 ADH 分泌更強的容量刺激，使同時存在的低滲透壓血漿能夠抑制 ADH 分泌，誘導排出稀釋尿液，糾正低鈉血癥。
我們為兩名基線血容量增加、腎素和醛固酮水平降低的患者輸注等滲鹽水，以明確證明 SIADH 的診斷。這兩名患者都未能稀釋尿液或糾正低鈉血癥（圖 1C）。9 SIADH 的這些數據與 Bartter 等人在 1967 年發表的評論一致：'SIADH 患者的一個驚人而一致的發現是，即使給予大量鈉，低鈉血癥仍持續存在。12 所有三名患者在低鈉血癥時 FEurate 都升高，而 CSW 患者在糾正低鈉血癥后 FEurate 仍持續升高。
普通內科病房 CSW 患病率高
我們對該醫院普通內科病房的 62 名低鈉血癥患者的 FEurate 和對等滲鹽水輸注的反應進行了研究。13 有 17 名患者（27%）患有 SIADH，其中 8 名患者在低鈉血癥糾正后 FEurate 恢復正常，而 11 名患者在等滲鹽水輸注后未能稀釋尿液。24名患者（38%）患有CSW，其中11名患者在糾正低鈉血癥后FEurate持續升高。其中 19 名患者通過輸注等滲鹽水排出了稀釋尿液。10名患者需要輸注5%葡萄糖水，以防止低鈉血癥快速糾正和滲透性脫髓鞘。21名患者沒有腦部疾病的證據，因此我們建議將腦性鹽耗竭改為腎性鹽耗竭。19名患者（31%）的血氧飽和度復位，FEurate正常13。一名患者患有阿狄森氏病，另一名患者正在服用氫氯噻嗪。這些研究提供了生理學上可信的數據，證明 CSW 的發病率出乎意料地高。盡管這些研究的實施極其困難，但它們揭示了 CSW 的高發病率，以及由于治療目標不同而需要區分 SIADH 和 CSW 的必要性。
導致 CSW 的鈉尿肽的鑒定
14,15 蛋白質分析技術的進步促進了最近在一名蛛網膜下腔出血（SAH）的鹽耗竭患者和另一名阿爾茨海默病（AD）患者體內鑒定出無信號肽的血紅蛋白相關蛋白。與鈉的排泄量從 0.02% 增加到 2% 相比，鋰的排泄量從 24% 增加到 46%。由于鋰與鈉幾乎完全在近端腎小管中以一對一的方式轉運，因此近端腎小管在 CSW 中受到的影響似乎最大17 。
關于 CSW 存在/流行的爭議
CSW的存在可能已被普遍接受，但其患病率卻未被許多人提及，僅有一位研究者在文獻中對其提出了質疑。正如 Verbalis 18 的表 1 所指出的，同一研究小組進行的回顧性研究和存在缺陷的前瞻性研究均認為 CSW 非常罕見，而三項神經外科研究的血容量研究則顯示 CSW 非常常見（表 1）。20 此外，他們以 125-250 毫升/小時的速度輸注等滲鹽水，既沒有限制飲水，也沒有接受高滲鹽水或 V2 ADH 受體抑制劑托伐普坦。等滲鹽水糾正所有 49 位患者的低鈉血癥的時間中位數為 3 天，如上所述，等滲鹽水不能糾正 SIADH，但能糾正 CSW（圖 1，B 和 C）。因此，一方面同意 SIADH 患者的低鈉血癥可僅通過輸注等滲鹽水得到糾正，另一方面卻在其 SIADH 定義中聲稱擴容不能糾正低鈉血癥，并將一名 SIADH 患者誤診為 CSW，而該患者的低鈉血癥可通過限制飲水得到糾正，但卻不能通過等滲鹽水得到糾正，這是不正確的。13 利用無信號肽的血紅蛋白相關蛋白作為首次接觸 CSW 患者時的可靠生物標記物，并通過對 SIADH 或 CSW 患者進行適當治療來改善臨床預后，將是一件非常有趣的事情。
