導(dǎo)言
肥胖是由環(huán)境、飲食、運(yùn)動(dòng)和遺傳等多種因素共同作用的結(jié)果，隨著現(xiàn)代亞健康生活習(xí)慣的普遍，高熱量飲食和運(yùn)動(dòng)缺乏的流行，肥胖人群在全世界范圍內(nèi)急速增長(zhǎng)。大量研究已經(jīng)證實(shí)，肥胖是罹患二型糖尿病、心血管疾病、惡性腫瘤和慢性腎病的危險(xiǎn)因素，身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）在30-34.9 kg/m2的人群，總死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)提高了40%以上，而B(niǎo)MI超過(guò)40 kg/m2的人群，總死亡風(fēng)險(xiǎn)則相對(duì)提高了100%[1]。
不管是出于健康管理還是形體控制的考量，抗肥胖藥物都具有巨大的市場(chǎng)需求。以司美格魯肽為代表的GLP-1減肥藥物憑借其顯著的抗肥胖效果成為近期互聯(lián)網(wǎng)的熱門(mén)話題，頗有孕育下一代重磅炸彈的勢(shì)頭。
《抗肥胖領(lǐng)域的重磅炸彈——GLP-1藥物》分為上下兩部分：
上期為第一部分主要介紹抗肥胖領(lǐng)域的市場(chǎng)狀況、上市藥物情況。閱讀上期請(qǐng)點(diǎn)擊：
本期為第二部分將介紹抗肥胖領(lǐng)域的代表性上市藥物，及主要玩家抗肥胖在研藥物情況。
04 抗肥胖代表藥物淺析
胰脂肪酶抑制劑—奧利司他
作為當(dāng)前國(guó)內(nèi)唯一獲批的抗肥胖藥物，奧利司他近五年的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售額如下圖所示。
圖4 2018-2022奧利司他中國(guó)市場(chǎng)銷售額
數(shù)據(jù)來(lái)源：藥渡咨詢團(tuán)隊(duì)整理
2018年奧利司他的中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模為2.61億元，受國(guó)內(nèi)患者對(duì)抗肥胖藥物的需求驅(qū)動(dòng)，奧利司他市場(chǎng)規(guī)?？焖僭鲩L(zhǎng)，2020年達(dá)到7.4億元的水平，期間復(fù)合年增長(zhǎng)率為68.38%。此后受疫情影響，并且部分患者使用GLP-1藥物進(jìn)行超獲批適應(yīng)癥范圍的抗肥胖治療，奧利司他的市場(chǎng)規(guī)模逐步下滑，2022年該藥物在中國(guó)的總體規(guī)模為4.98億元。而作為原研企業(yè)的羅氏，其2012年奧利司他的全球銷售額為1.79億美元，此后就不再公布奧利司他的銷售情況。
從藥物療效上看，奧利司他可抑制甘油三酯的吸收，但不能分解體內(nèi)已合成的脂肪，并且?jiàn)W利司他并不能抑制碳水化合物等其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能量轉(zhuǎn)換。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，在52周的給藥周期內(nèi)，奧利司他組的減重幅度為10.2%，而安慰劑組為6.1%，給藥組相對(duì)于安慰劑組多減重4.1%。
在安全性上，國(guó)內(nèi)奧利司他主要為甲類OTC產(chǎn)品，安全性相對(duì)良好，不過(guò)可能引發(fā)罕見(jiàn)但嚴(yán)重的肝損傷和罕見(jiàn)的過(guò)敏反應(yīng)，主要的臨床副反應(yīng)為皮膚副反應(yīng)、消化系統(tǒng)副反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣等。
首批肥胖GLP-1類—利拉魯肽
利拉魯肽是第一個(gè)獲批上市的GLP-1類抗肥胖藥物，然而其并不是針對(duì)抗肥胖適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)的藥物，而是在糖尿病患者的治療中觀察到了顯著的抗肥胖療效。在最早公布的臨床數(shù)據(jù)中，對(duì)保持鍛煉與飲食控制的受試者，3.0 mg利拉魯肽組在20周內(nèi)的平均減重為7.2 kg，相對(duì)于奧利司他組減重4.1 kg的水平顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)。在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，3.0 mg利拉魯肽組的受試者在56周內(nèi)的減重幅度為8.0%，而安慰劑組為2.6%，利拉魯肽組相對(duì)于安慰劑多減重5.4%。利拉魯肽的安全性較好，在臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)主要為消化系統(tǒng)反應(yīng)，如便秘的發(fā)生率為40.2%，腹瀉發(fā)生率為20.9%；而安慰劑組便秘和腹瀉的發(fā)生率分別為14.7%、9.3%。
受利拉魯肽顯著的抗肥胖療效刺激，其抗肥胖通用名藥物的銷售額一路攀升。2017-2022年利拉魯肽糖尿病與抗肥胖適應(yīng)癥的全球銷售額如下圖所示。
圖5 2017-2022利拉魯肽原研全球銷售額變化
數(shù)據(jù)來(lái)源：諾和諾德年報(bào)，藥渡咨詢團(tuán)隊(duì)整理
如上圖所示，受其他GLP-1藥物競(jìng)爭(zhēng)和專利到期影響，利拉魯肽的糖尿病銷售額從2018年之后就開(kāi)始逐年下跌，在2022年其銷售額為17.69億美元。而其抗肥胖適應(yīng)癥銷售額則呈現(xiàn)穩(wěn)定上升之勢(shì)，由2017年3.88億美元增長(zhǎng)至2022年的15.33億美元，銷售額幾乎與糖尿病適應(yīng)癥齊平，在這期間的復(fù)合年增長(zhǎng)率為31.6%。
GLP-1新進(jìn)扛把子—司美格魯肽
司美格魯肽不但是近期醫(yī)藥行業(yè)的熱門(mén)話題，還成功破圈被更多普通消費(fèi)者所知，推動(dòng)這一切討論的原因是其相對(duì)于利拉魯肽更勝一籌的抗肥胖療效。在臨床試驗(yàn)中，2.4 mg司美格魯肽注射劑組的受試者在68周內(nèi)的平均減重幅度為14.9%，而與之相對(duì)的安慰劑組的減重幅度為2.4%，司美格魯肽相對(duì)安慰劑多減重12.5%，著實(shí)令人印象深刻。其中83.5%的患者實(shí)現(xiàn)了大于5%的體重減輕（即具有臨床意義的減重），66.1%的患者實(shí)現(xiàn)了大于10%的體重減輕，30.2%的患者實(shí)現(xiàn)了20%的體重減輕。與利拉魯肽類似，司美格魯肽主要的不良反應(yīng)同樣為消化道反應(yīng)，便秘的發(fā)生率為23.4%，腹瀉的發(fā)生率為31.5%，安慰劑組則分別為9.5%和15.9%。
司美格魯肽注射劑于2021年6月在美國(guó)獲批用于抗肥胖，2022年1月在歐洲獲批用于抗肥胖，司美格魯肽注射劑的糖尿病和抗肥胖適應(yīng)癥的全球銷售額如下圖所示。
圖6 2018-2022司美格魯肽原研全球銷售額變化
數(shù)據(jù)來(lái)源：諾和諾德年報(bào)，藥渡咨詢團(tuán)隊(duì)整理
由上圖可知，司美格魯肽注射劑自從2017年12月獲批上市以來(lái)其銷售額就一路走高，其糖尿病適應(yīng)癥2018年的銷售額為2.68億美元，而2022年則達(dá)到了85.79億美元，增長(zhǎng)迅猛。而2021年司美格魯肽抗肥胖適應(yīng)癥的首年銷售額為2.11億美元，2022年已增長(zhǎng)至8.89億美元，增長(zhǎng)率為421%，預(yù)期后續(xù)會(huì)延續(xù)該藥糖尿病適應(yīng)癥的走勢(shì)為諾和諾德帶來(lái)高額收入。
05 GLP-1RA在研概況
1. 諾和諾德
目前諾和諾德在抗肥胖藥物領(lǐng)域的產(chǎn)品管線主要圍繞GLP-1受體激動(dòng)劑進(jìn)行研發(fā)，在研產(chǎn)品如下圖所示。
圖7 諾和諾德抗肥胖藥物在研產(chǎn)品管線
數(shù)據(jù)來(lái)源：諾和諾德官網(wǎng)，藥渡咨詢團(tuán)隊(duì)整理
諾和諾德處于臨床III期的在研產(chǎn)品共有3項(xiàng)，分別是Cagrisema、口服司美格魯肽片劑和7.2 mg注射劑量的司美格魯肽。Cagrisema為由長(zhǎng)效胰淀素類似物Cagrilintide和GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽組成，每周一次皮下給藥，該藥在中國(guó)已獲批臨床。2022年8月，諾和諾德公布了CagriSema治療二型糖尿病的II期研究結(jié)果，除降糖療效外，CagriSema組顯示出顯著的抗肥胖效果（CagriSema vs Cagrilintide vs 司美格魯肽：-15.6% vs -8.1% vs -5.1%）。基于該臨床研究結(jié)果，諾和諾德啟動(dòng)了CagriSema針對(duì)抗肥胖適應(yīng)癥的臨床III期試驗(yàn)。
2023年3月，諾和諾德公布了口服司美格魯肽片劑在治療二型糖尿病的3b期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)對(duì)比了25 mg、50 mg劑量的口服司美格魯肽與已獲批的14 mg劑量在治療二型糖尿病的效果。從試驗(yàn)藥物角度進(jìn)行評(píng)估，患者平均基線體重為96.4 kg，在14 mg、25 mg和50 mg劑量組中，患者體重分別降低了4.5 kg、7.0 kg和9.2 kg。口服劑型更有利于司美格魯肽在抗肥胖市場(chǎng)的應(yīng)用，前景廣大。2023年4月，諾和諾德啟動(dòng)了國(guó)內(nèi)第一項(xiàng)口服司美格魯肽針對(duì)抗肥胖適應(yīng)癥的臨床III期試驗(yàn)。對(duì)于產(chǎn)品管線中7.2 mg的高劑量司美格魯肽注射劑，該產(chǎn)品同樣為一周一次的給藥頻次，預(yù)期將具有更佳的抗肥胖療效。
另外，諾和諾德處于臨床II期的PYY1875，是一款肽酪氨酸酪氨酸（PYY）類似物，可抑制中樞神經(jīng)，減少食欲，從而達(dá)到減輕體重的效果。而處于臨床I期的口服Amycretin能同時(shí)激活GLP-1受體和長(zhǎng)效胰淀素受體，有望提供一種簡(jiǎn)潔高效的治療選擇。
2. 禮來(lái)
與糖尿病領(lǐng)域類似，在抗肥胖適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)方面，諾和諾德同樣面臨著來(lái)自禮來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)。禮來(lái)抗肥胖藥物的在研產(chǎn)品管線如下圖所示。
表4 禮來(lái)抗肥胖藥物在研產(chǎn)品管線
注：Mazdutide在國(guó)內(nèi)由信達(dá)生物開(kāi)發(fā)，處于臨床III期階段
數(shù)據(jù)來(lái)源：禮來(lái)官網(wǎng)，藥渡咨詢團(tuán)隊(duì)整理
Tirzepatide是一種GLP1R/GIP雙激動(dòng)劑，每周一次皮下注射給藥。2022年4月禮來(lái)公布了其抗肥胖治療的臨床III期試驗(yàn)結(jié)果[7]，將2539名受試者分為5 mg、10 mg與15 mg三個(gè)劑量組和安慰劑組，在72周的治療時(shí)間內(nèi)，各組相對(duì)基線平均減重幅度分別16.0%（16.1 kg）、21.4%（22.2 kg）、22.5%（23.6 kg）和2.4%（2.4 kg），減重超過(guò)5%的患者比例分別為89.4%、96.2%、96.3%和28%。在15 mg的高劑量組，63%的受試者至少減重20%，這是迄今為止通過(guò)藥物減肥的最佳療效，是首個(gè)在臨床III期試驗(yàn)中平均減重效果超過(guò)20%的藥物，禮來(lái)正向 FDA 滾動(dòng)提交Tirzepatide抗肥胖適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。Tirzepatide于2022年5月13日首次獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市用于治療二型糖尿病，目前該藥在國(guó)內(nèi)正處于申請(qǐng)上市階段。
Orforglipron是一款口服的小分子GLP-1激動(dòng)劑，于2023年4月啟動(dòng)全球臨床III期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將覆蓋超過(guò)2600名的糖尿病和超重受試者，這是同類藥物中首個(gè)進(jìn)入臨床III期階段的產(chǎn)品。目前Orforglipron在國(guó)內(nèi)正處于臨床申請(qǐng)階段。禮來(lái)的抗肥胖在研藥物管線中還有處于臨床II期的GLP-1R/GCGR/GIPR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑Retatrutide，其研發(fā)進(jìn)展為同類藥物中最快。另外處于臨床I期的藥物還有長(zhǎng)效胰淀素激動(dòng)劑DACRA QW II和Mazdutide，其中Mazdutide的國(guó)內(nèi)權(quán)益屬于信達(dá)生物，該藥在國(guó)內(nèi)的研發(fā)階段處于臨床III期。
3. 信達(dá)生物
Mazdutide是由信達(dá)生物與禮來(lái)制藥共同推進(jìn)的創(chuàng)新藥物，該藥作用于GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)，具有與胃泌酸調(diào)節(jié)素相似的機(jī)理。2022年6月，信達(dá)生物宣布Mazdutide在一項(xiàng)抗肥胖適應(yīng)癥的臨床II期試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)[8]，在3 mg、4.5 mg和6 mg三個(gè)給藥組中，與安慰劑相比，6 mg組在半年的治療周期內(nèi)受試者平均減重12.6%。2023年5月，信達(dá)生物宣布Mazdutide的9 mg高劑量方案在一項(xiàng)臨床II期試驗(yàn)中達(dá)到24周主要終點(diǎn)[9]，在平均BMI 34.3 kg/m2的肥胖人群中，治療24周后相較安慰劑平均減重15.4%（14.7 kg），同時(shí)該產(chǎn)品顯示出良好的耐受性和安全性。
目前Mazdutide正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展針對(duì)肥胖的6 mg方案的臨床III期試驗(yàn)，并于2022年11月完成首例受試者給藥。按照目前的試驗(yàn)進(jìn)度，信達(dá)生物預(yù)計(jì)在2023年底或2024年初向NMPA提交上市申請(qǐng)。同時(shí)信達(dá)生物也會(huì)啟動(dòng)9 mg給藥方案的臨床III期試驗(yàn)。
4. 上海仁會(huì)
貝那魯肽是我國(guó)糖尿病領(lǐng)域的首個(gè)原創(chuàng)新藥，由上海仁會(huì)自主研發(fā)并于2016年獲批上市。由于貝那魯肽氨基酸序列與人內(nèi)源GLP-1完全一致，長(zhǎng)期使用不易產(chǎn)生抗體，安全性較為良好，然而其給藥頻次較為頻繁，需每日給藥三次。
在2019年該產(chǎn)品啟動(dòng)了針對(duì)肥胖適應(yīng)癥的臨床III期試驗(yàn)，并于2021年6月完成全部臨床觀察。仁會(huì)生物貝那魯肽減重適應(yīng)癥上市申請(qǐng)已經(jīng)于2022年3月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心受理。
5.恒瑞醫(yī)藥
諾利糖肽是由恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的1.1類創(chuàng)新藥，是一種通過(guò)氨基酸序列改造和棕櫚酸修飾的GLP-1 藥物，借此延長(zhǎng)體內(nèi)的半衰期并發(fā)揮長(zhǎng)效作用。其糖尿病和肥胖適應(yīng)癥的II期臨床均已完成，劑量遞增試驗(yàn)的結(jié)果顯示，與目前已上市的GLP-1R激動(dòng)劑利拉魯肽等藥物相比，諾利糖肽不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。
此外，在輝瑞、阿斯利康、華東醫(yī)藥、東陽(yáng)光、甘李藥業(yè)、先為達(dá)等國(guó)內(nèi)外企業(yè)的研發(fā)管線中，均有針對(duì)GLP-1受體的抗肥胖創(chuàng)新藥物。同時(shí)，國(guó)內(nèi)包括海正藥業(yè)、華東醫(yī)藥、上海仁會(huì)、愛(ài)美客、麗珠集團(tuán)等企業(yè)正在對(duì)利拉魯肽、司美格魯肽仿制藥的抗肥胖適應(yīng)證進(jìn)行布局。
06 總結(jié)與展望
由于令人矚目的減重效果，GLP-1R激動(dòng)劑已成為抗肥胖藥物的熱門(mén)研發(fā)方向，面對(duì)蓬勃增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求，諸多藥企紛紛在該領(lǐng)域進(jìn)行布局。更好的安全性，更佳的抗肥胖療效，更便捷的給藥方式將是該類藥物未來(lái)發(fā)展的重點(diǎn)，隨著現(xiàn)有產(chǎn)品的持續(xù)推廣以及未來(lái)更多安全有效的抗肥胖藥物上市，抗肥胖有望成為與糖尿病適應(yīng)癥比肩的龐大市場(chǎng)，具有孕育重磅炸彈品種的巨大潛力。
參考文獻(xiàn)
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[4] Shi Q, Wang Y, Hao Q, et al. Pharmacotherapy for adults with overweight and obesity: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials[J]. The Lancet, 2022, 399(10321): 259-269.
[5] Astrup A, R?ssner S, Van Gaal L, et al. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study[J]. The Lancet, 2009, 374(9701): 1606-1616.
[7] Jastreboff A M, Aronne L J, Ahmad N N, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 387(3): 205-216.
[8] 網(wǎng)頁(yè)鏈接
[9] 網(wǎng)頁(yè)鏈接
作者：蘇福寶
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