第二節 阿爾茨海默病(Alzheimer病；AD)
阿爾茨海默病是病因未明的原發性退行性腦變性疾病。多起病于老年前期或老年期，潛隱起病，緩慢進展，以智能損害為主。病理改變主要為皮層彌漫性腦萎縮，神經元大量減少，并可見老年斑、神經元纖維纏結、顆粒性空泡小體等病變，膽堿乙酰化酶及乙酰膽堿含量顯著減少。起病在65歲以前者（老年前期），多有同病家族史，病變發展較快，顳葉及頂葉病變較顯著，常有失語和失明。先天愚型者本病發病率較高。
本病約占全部癡呆病人的55%，目前已成為發達國家主要保健和社會問題之一。我國亦將該病列為“九五”重點攻關研究的疾病之一。流行病學資料顯示，65歲以上人群中癡呆患病率為4%～6%，并隨年齡增長而增高，80歲以上老人的患病率為20%左右。部分病人有明顯陽性家族史，稱家族性阿爾茨海默病，推測可能為常染色體顯性遺傳，起病常較早。
一、病因與發病機制
AD的病因目前尚不清楚。主要危險因素有年齡、家族遺傳史、腦外傷和Down氏病。一般認為是各種致病因素相互作用的結果。近十年多來，研究證實基底前腦區的膽堿能神經元退行性病變與AD密切相關。AD病人尸檢和活檢均顯示基底前腦內膽堿能神經元有70%～80%缺失，突觸前Ach的高親和力膽堿攝取系統功能明顯降低，降低的程度與AD病人的智能障礙密切相關。現介紹幾種假說如下：
1.免疫假說
衰老伴有免疫機制降低。很多證據表明，在機體免疫功能降低時，淀粉樣蛋白可在組織中沉淀。研究發現，老年期AD的血清異常免疫球蛋白和抗神經抗體水平高于正常對照。AD病人親屬免疫系統疾病發生率高，如女性先證者家族史中突眼性甲狀腺腫發病率高，又如AD病人中風濕樣關節炎、系統性紅斑狼瘡患者較多，提示AD可能與自身免疫有聯系(Heston等，1981)。
2.中樞膽堿能系統功能低下假說
患AD時，除皮層下膽堿能系統功能低下外，NE、5-HT、DA系統的功能也低下，但以膽堿能系統障礙較明顯（表9-1）。AD時海馬和皮層膽堿能神經元的原發性變性和膽堿乙酰轉移酶(CAT)減少，以額、顳葉皮層，杏仁核和海馬最明顯。有人報告，CAT活性降低與細胞外老年班(SP)、細胞內神經元纖維纏繞(NET)密度增高呈負相關，與癡呆心理測驗分降低呈正相關。因此膽堿能系統活性低下可能是AD的主要病理因素。
表9-1 正常衰老，老年期AD(SSAD)與老年前期AD(PSAD)的中樞改變
3.神經病理學和生化研究
AD的神經病理學改變是腦皮層彌漫性萎縮，腦溝增寬，腦室擴大。病理組織學改變為額、顳葉皮質細胞大量死亡脫失。細胞外老年斑(SP)或軸突斑(NP)，細胞內神經元纖維纏結(NFT)和顆粒空泡變性稱為三聯病理改變。
(1)SP和NFT形態學研究：電鏡研究發現，SP超微結構為破碎的神經纖維網，呈球形，直徑10～150nm,其核心為淀粉樣蛋白及鋁硅鹽沉淀物，周圍為神經軸突末梢、小神經膠質細胞、巨噬細胞、纖維性星形細胞，分布于新皮層、海馬、杏仁核。海馬是膈區—海馬—邊緣系統膽堿能回路的重要部位，與記憶密切相關，可能是AD病人記憶損害的病理基礎。NFT是一種異常神經元，胞漿內充滿直徑約10nm的纖維絲，以螺旋形式互相纏結，稱雙螺旋絲，直徑可達200nm，主要分布于新皮層（如海馬），晚期可擴展到皮層各層。NFT是神經元軸索損害的標志。
(2)皮層下神經核病理改變：皮層膽堿能神經纖維大部來自皮層下邊緣系統膽堿能神經元，如Meynert 基底核、內隔核和斜嗅束核。AD病人的這些神經核團有廣泛變性和脫失。
(3)神經生化研究：1997年美國生物學家Prusiner在研究退行性腦病的蛋白顆粒（朊病毒）方面獲諾貝爾生理醫學獎，他證實除了細菌、病毒、真菌和寄生蟲外，空間構象變異的蛋白質可以成為蛋白質致病因子即朊病毒(prion)，對應蛋白質單體稱為朊病毒蛋白，相應疾病稱為朊病毒病。這些疾病目前統稱為海綿狀腦病，其神經病理特征主要表現為中樞神經系統神經元退行性死亡，伴有腦膠質細胞大量增生，使腦細胞呈空泡樣變和海綿樣變，并有典型的淀粉樣斑塊沉積。在人類主要有克—雅病、致死性家族性失眠癥，在動物界代表性的疾病有瘋牛病等，其共有病癥為癡呆。AD在病因學、發病機制和病理變化方面都與上述疾病有相似之處，變異蛋白體淀粉樣蛋白（朊病毒）在腦內沉積，引起機體免疫系統反應，導致中樞的膽堿能神經元的退行性變和死亡。
(4)分子遺傳學研究：分子遺傳學研究顯示，阿爾茨海默氏病的致病基因座定位分4種類型，即定位在21號染色體21q11.2-21q22.2的APP基因、在14號染色體14q24.3（AD3座位）的S182基因（即早老素1基因）、在1號染色體1q31-1q42（AD4座位）的STM2基因（即早老素2基因），以及在19號染色體19q13.2的APoE基因。
①AD的APP基因定位在21號染色體，基因產物體淀粉樣蛋白(AP)與AD病人腦內的體淀粉斑塊的形成密切相關。在家族性AD病人腦內，由于APP基因突變，其基因產物經蛋白酶水解后主要向產生一種異常的體淀粉樣蛋白的方向發展，導致體淀粉樣蛋白在大腦皮層、邊緣系統和海馬等腦區的沉積，引起機體免疫系統反應，使腦中大量的膽堿能神經元發生退行性變和死亡，形成老年斑，導致病人認知功能嚴重障礙。
②在14號染色體14q24.3（AD3座位）的S182基因（即早老素1基因，PS-1）與早發性家族性阿爾茨海默氏病相關。這類AD病人發病年齡在35～55歲。這種類型的基因有40多處密碼子可以發生錯義突變。
③在1號染色體1q31-1q42（AD4座位）的STM2基因（即早老素2基因，PS-2）也與早發性家族性阿爾茨海默氏病相關。PS-2基因內也有多個密碼子的錯義突變。目前推斷基因的錯義突變所產生的變異蛋白，可以成為蛋白質致病因子即朊病毒沉積在腦中，導致中樞的膽堿能神經元的退行性變和死亡，引起早發性家族性阿爾茨海默氏病。
④APoE基因定位在第19號染色體，編碼一種參與體內脂質運輸的載脂蛋白(APoE)。APoE基因為AD的一種易感性基因，其基因序列呈多態性，常與其他幾種類型的阿爾茨海默氏病的錯義突變平行存在。
二、臨床表現
AD起病緩慢，表現為智能損害（癡呆）綜合征。60歲以后發病率高。女性多于男性，約2∶1。
(1)早期有健忘，逐漸表現記憶障礙。檢查發現短時記憶損害，如隔5分鐘復述3件物品有困難，學習新知識困難。可有順行性遺忘，以后健忘加重，做事丟三落四，隨做隨忘。遠事記憶也逐漸受損，記不清過去發生的重大事件。定向力障礙較明顯，如在原來熟悉的環境中走失。嚴重時連親人姓名、年齡都忘記。智能損害，如計算、判斷、分析、綜合、理解、推理、概括、創造能力減退，不能適應社會環境，不能從事腦力勞動，嚴重時連簡單勞動都不能做，如不會做飯。經常出錯，如忘記關煤氣、鎖門等。可出現被害、被盜觀念甚至妄想。
(2)情感常淡漠，也可表現欣快、焦慮或抑郁。
(3)早期人格與自知力相對完整，病情進展時可見人格改變，如自私、固執、不修邊幅、收集破爛，甚至不知羞恥當眾手淫、隨地大小便等。
(4)行為被動，動作單調刻板、笨拙。
(5)可有顳葉功能障礙（如視覺失認，不能識別親人或鏡子中的自我，反復觸摸眼前的物品），進食過多，隨便亂吃等。
(6)睡眠節律常紊亂，夜間興奮不眠甚至吵鬧，白天精神萎靡、昏昏欲睡。
(7)少數病人的神經系統損害可導致失語、失用等，也可出現巴金森癥和強握、吸吮等原始反射。嚴重者可大小便失禁，癲癇發作。
三、治療原則
1.智能損害（癡呆）治療原則
(1)目前大部分智能損害病人無法根治，但治療能延緩病情進展，減輕病癥和心理社會性不良后果，并減少伴發疾病的患病率及死亡率。
(2)應加強對智能損害的心理社會影響的了解和調整。識別疾病的促發或延續因素，提倡早期發現、早期治療。應用恰當的藥物、心理治療、心理社會康復等。
(3)確定藥物及其他治療，制定全程的綜合性治療計劃，并根據病情不斷調整綜合性的治療、護理。
①一般治療：注意飲食、營養、水電解質平衡，鼓勵病人適當活動和鍛煉，預防感染，尤其肺和尿道感染。
②對癥治療：正確應用益智藥與腦代謝改善藥，鎮靜安眠藥以苯二氮卓類較好；大小便潴留均可引起病人不安、失眠，應詳細檢查，及時處理；精神病性癥狀（如幻覺、妄想等）可用抗精神病藥小量漸增系統治療；由于AD時膽堿能系統活性低下，應避免長期使用抗膽堿能藥；必須兼顧其他軀體疾病，如高血壓病、高血脂癥、糖尿病、青光眼以及前列腺肥大等。
③心理治療、社會干預、適合病人及家屬的健康教育應貫穿整個治療過程。
(4)努力取得病人及其家屬的配合，增強執行治療計劃的依從性。
(5)精神科醫生除直接治療病人外，還常作為合作伙伴或指導者，以團隊工作方式與其他人員共同努力，最大程度地改善病人的社會功能和生活質量。
2.益智藥與腦代謝改善藥簡介
(1)提高膽堿能活性藥物，按在突觸的作用部位分為：突觸前藥物，包括膽堿和卵磷脂；突觸藥物，通過抑制膽堿酯酶活性，減少Ach降解，如四氫氨基吖啶、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、石杉堿—甲等；突觸后藥物，如膽堿能激動劑毛果蕓香堿。
(2)非膽堿能系統的改善腦代謝藥：針對腦結構破壞與功能減退的相關藥物較多。
①與5-HT系統有關的藥物，齊美利定，L-色氨酸等；
②與利尿激素有關的藥物，如卡馬西平；
③人工合成ACTH擬似藥，如ORG2766；
④其他改善腦代謝藥：抗缺氧類，如都可喜、腦復康、阿尼西坦、阿屈非尼、吡硫醇、左旋肉堿、氯酯醒、羥癸醌、二甲胺乙醇等；鈣離子拮抗類，如尼莫地平、尼卡地平等；長春花衍生物，如長春花堿、長春西堿等；其他，如雙氫麥角堿、麥角溴煙脂、氟桂利嗪、腦益嗪、噻氯匹定、腦活素、胞二磷膽堿等；血管擴張藥，低分子右旋糖酐、菸酸。環扁桃酯能松弛平滑肌和較古老的藥物，如菸酸、菸酸肌醇酯、地巴唑，以及中藥丹參、當歸、赤芍、川芎等。
3.蛋白酶抑制劑
由于阿爾茨海默病的神經病理學表現為體淀粉樣斑塊的形成，進而導致中樞神經系統膽堿能神經元退行性的病變和死亡，因此治療手段之一就是阻止體淀粉樣蛋白的產生，進而防止老年斑的形成。目前一些絲氨酸蛋白酶抑制劑和天冬氨酸蛋白酶抑制劑，已相繼被證實能抑制相關酶的活性，阻斷異常體淀粉樣蛋白的產生。
4.基因治療
神經營養因子是神經細胞存活的關鍵因素之一。神經營養因子治療腦部疾病的最大障礙是大分子蛋白難以通過BBB入腦。因此近年來有人用單純皰疹病毒載體與神經生長因子基因構建成重組載體，直接注入作為AD模型的活體鼠腦內，觀察到其有防止膽堿能神經元退行性病變?淖饔茫饗蘊岣逜D鼠的學習記憶能力，為基因治療AD開辟了新途徑。
說明：阿爾茨海默病的護理程序可參考腦血管病所致精神障礙的護理程序。
