文章來源：中華糖尿病雜志, 2022, 14(2): 120-139.
作者：中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會 國家代謝性疾病臨床醫學研究中心（長沙）
通信作者：周智廣，中南大學湘雅二醫院代謝內分泌科 糖尿病免疫學教育部重點實驗室 國家代謝性疾病臨床醫學研究中心
摘要
糖尿病具有高度異質性，需要精細診斷分型，以實現精準治療。如何建立糖尿病的規范化病因分型診斷流程，有序地綜合臨床表現、實驗室檢查和基因檢測，從而正確分型診斷是臨床亟需解決的問題。共識基于我國臨床實踐，結合專家意見及國內外最新指南，旨在規范糖尿病分型診斷流程，早期識別病因明確的糖尿病患者，指導臨床診療實踐。本共識內容主要包括糖尿病的分型建議、糖尿病的分型診斷依據及要點、不同類型糖尿病的臨床特征和糖尿病分型診斷流程等。
糖尿病的病因分型診斷是精準治療的前提。糖尿病作為整體并非單一病因的疾病，是一組由遺傳、環境、行為等多因素復雜作用所致，包含多種病因和病理的、高度異質性的臨床綜合征群體［1?2］。隨著免疫學和分子遺傳學技術的發展及研究的深入，糖尿病的部分病因已經比較明確，越來越多的糖尿病患者最終被明確診斷為自身免疫糖尿病或單基因糖尿病。然而，由于缺乏規范的臨床路徑和篩選策略，即使在有效的檢測條件下，這些病因明確糖尿病的誤診率仍然較高，導致患者難以或延遲獲得正確的治療。準確的病因分型是個體化精準治療的基礎與關鍵［1］。鑒于此，中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會、國家代謝性疾病臨床醫學研究中心（長沙）組織專家多次討論，基于我國的臨床實踐，結合國內外最新指南和專家意見，形成了《糖尿病分型診斷中國專家共識》，旨在探索及規范糖尿病分型診斷流程，早期識別病因明確的糖尿病個體，推進實現精準治療。
糖尿病的分型建議
隨著臨床證據的積累和檢測技術的進步，糖尿病分型診斷的方式在不斷更新。1997年美國糖尿病協會（ADA）和1999年世界衛生組織（WHO）根據病因分型，將糖尿病分為1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病（GDM）4種類型［3?4］，這是目前臨床上應用最廣泛、大體上最被公認的病因分型方法。2019年WHO更新了糖尿病的分型診斷建議，旨在方便臨床初診與處理，在上述4種類型的基礎上，將成人隱匿性自身免疫糖尿病（LADA）和酮癥傾向T2DM歸類為 “混合型糖尿病”，且添加了“未分類糖尿病 （unclassified diabetes）”，從而將糖尿病分為 6種類型［5］。然而，在糖尿病的病因分型臨床實踐中，因缺乏可操作性的規范化診斷路徑，臨床醫師基于上述指南分型時仍常遇困惑，亟待提出新的建議與策略解決。
一、本共識中對糖尿病分型的建議
1.特殊類型糖尿病：共包含8種亞型，其中“胰島β細胞功能單基因缺陷”和“胰島素作用單基因缺陷”2種亞型為影響胰島發育，和胰島素合成、分泌或作用相關的單基因突變所致；而“胰源性糖尿 病”“內分泌疾病性糖尿病”“藥物或化學品相關性 糖尿病”“感染相關性糖尿病”“罕見免疫介導性糖尿病”及“遺傳綜合征相關性糖尿病”6種亞型為已知的原發基礎疾病所致，將這些病因不一的患者同歸為特殊類型糖尿病不利于精準診治。因此，本共識建議取消特殊類型糖尿病這一名稱，將上述影響胰島發育或胰島素合成、分泌及作用的單基因突變導致的糖尿病獨立列為“單基因糖尿病”，以指導實施針對性治療；將其他繼發于明確基礎疾病的糖尿病歸類為“繼發性糖尿病”，以強調原發病因治療的重要性。
2.妊娠高血糖：目前根據糖代謝紊亂狀態可將妊娠高血糖分為GDM、妊娠顯性糖尿病和孕前糖尿病3類。就病因而言，GDM的發生主要與妊娠生理狀態相關，應保留獨立分型。而妊娠顯性糖尿病與孕前糖尿病的病因與妊娠狀態的關系不大，建議取消這2項獨立分型并根據疾病特征將其歸屬于相應病因類型。
3.未分類糖尿病：2019年WHO的“未分類糖尿病”是對初診糖尿病無法歸入其他類別時而暫時采用的名稱。本共識基于病因分型，對具有疑似單基因糖尿病或T1DM等臨床特征，但胰島抗體和基因篩查無陽性發現者，目前難以歸為某一類型，建議采用“未定型糖尿病（classifying diabetes）”這一名稱，以突顯其仍需隨訪及今后病因確診的必要性。
鑒于此，本共識建議根據病因將糖尿病分為T1DM、單基因糖尿病、繼發性糖尿病、GDM、未定型糖尿病和T2DM共6種類型。不同學術組織指南和本共識關于糖尿病分型的建議見表1。
二、不同指南糖尿病分型建議的異同
1.T1DM 亞型（自身免疫性與特發性）：WHO（2019 年）指南取消，而中華醫學會糖尿病學分會2020年版指南、ADA（2021 年）指南及本共識予以保留。
2.特殊類型糖尿病：WHO（2019年）指南、中華醫學會糖尿病學分會2020年版指南、ADA（2021年）指南均采用，本共識取消，將其分為單基因糖尿病與繼發性糖尿病。
3. 妊 娠 期 糖 尿 病 ：WHO（2019 年）與ADA（2021 年）指南均采用妊娠高血糖（包括妊娠期糖尿病、妊娠顯性糖尿病或孕前糖尿病）；中華醫學會糖尿病學分會2020年版指南及本共識采用妊娠期糖尿病，不包含妊娠顯性糖尿病與孕前糖尿病。
4.混合型糖尿病：WHO（2019年）指南采用；本共識不采用，而將 LADA 歸類于T1DM，酮癥傾向T2DM歸類于T2DM。
5.未分類糖尿病：WHO（2019年）指南采用，指根據臨床特征難以分型的糖尿病，需要通過檢查確定分型；本共識采用未定型糖尿病，指根據臨床特征及相關檢查檢驗仍不能分型者，強調將進行隨訪明確病因，這兩者的定義不同。
糖尿病的分型診斷依據及要點
一、病史采集及體格檢查
收集患者的起病年齡、起病特點、特殊用藥史、既往史、家族史以及合并其他器官系統的癥狀與體征等信息。體征主要包括患者面容、體型、皮膚表現、脂肪分布、性腺發育及視力、聽力等。上述內容對糖尿病的分型診斷具有重要的提示價值，臨床醫師應詳細詢問并綜合分析（表2）。
二、輔助檢查
（一）胰島β細胞功能
血清C肽是臨床評價胰島β細胞功能的主要指標，為區分糖尿病類型的重要參考。采用胰高糖素或混合餐耐量試驗檢測空腹和刺激后C肽，對胰島功能判定較準確，但過程較繁瑣而多用于研究。在臨床工作中，可用空腹C肽和隨機C肽代替。盡管尚缺乏公認的判斷截點值，通常認為刺激后C肽<200 pmol/L 提示胰島功能較差；刺激后C肽< 600 pmol/L提示胰島功能受損，應警惕T1DM或影響胰島發育及分泌的單基因糖尿病可能；刺激后C肽≥600 pmol/L提示胰島功能尚可，診斷T2DM可能性大［6?8］。
采用C肽評估胰島功能需注意：
1.血糖水平對C肽有較大影響，一般應將血糖控制在5~10 mmol/L進行C肽檢測；過低或過高血糖均會抑制內源性胰島素分泌，導致C肽測值偏低而低估患者胰島功能［9］。
2.C肽≥600 pmol/L或<80 pmol/L時結果重復性較好，作為分型診斷的可靠性較高［6］。
3.C肽水平可隨病程進展變化，應注意隨訪，勿按單次C肽結果對胰島功能下定論，必要時可重復檢測［10］。
（二）胰島自身抗體
胰島自身抗體是反映胰島β細胞遭受自身免疫攻擊的關鍵指標。常見的胰島自身抗體包括谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、胰島素自身抗體（IAA）、胰島細胞抗原2抗體（IA?2A）和鋅轉運體8抗體（ZnT8A），多用于診斷自身免疫性 T1DM［11］。胰島素治療常致患者產生胰島素抗體（IA），而目前常用的檢測方法不能區分IA與IAA，因此IAA應用于糖尿病分型僅限于未用過胰島素或胰島素治療2周內的患者［12］。在已知胰島自身抗體中，GADA敏感 性最高，建議將其作為糖尿病免疫分型診斷的首選指標。我國新診斷經典 T1DM人群GADA陽性率約為70%［13］，聯合檢測IA?2A和ZnT8A可提高10%~15%；在檢測GADA基礎上，再聯合IA?2A和ZnT8A檢測可將LADA陽性率由6.4% 提升至8.6%。可見胰島自身抗體聯合檢測有助于提高 T1DM檢出率［14］。
LADA患者早期臨床表現與T2DM類似，易致誤診、漏診。本共識推薦有條件的醫療單位應對所有糖尿病患者篩查GADA。對于條件有限者，至少應在疑診T1DM患者中篩查抗體。若GADA陰性，應加測IA?2A和ZnT8A；如3個常見胰島自身抗體均陰性，而臨床表型仍疑似T1DM，有條件者可行胰島抗原特異性T細胞檢測及人類白細胞抗原（HLA）易感基因檢測輔助分型［15］。
胰島自身抗體種類及檢測方法繁多，檢測方法及其條件對于結果的準確性至關重要。為保證良好的檢測敏感性和特異性，本共識推薦采用國際公認的放射配體法及酶聯免疫吸附法（ELISA）等［16］；若所在單位無上述國際標準化檢測方法條件，建議外送標本在符合標準的中心進行檢測。常見的胰島自身抗體檢測方法見表3［17］。
（三）基因檢測
遺傳因素在糖尿病發病中起著重要作用。T1DM和T2DM均為多基因遺傳糖尿病。研究發現，T1DM的遺傳度（遺傳因素在疾病發生中所起作用的程度）為74%，而T2DM則為44%［18］。迄今已鑒定出60余個T1DM易感基因位 點，其中HLA?Ⅱ類基因是主效基因，尤其是人類白細胞抗 原?DR（HLA?DR）和人類白細胞抗原?DQ（HLA?DQ） 基因貢獻T1DM遺傳易感性的40%~50%［19］。T1DM的HLA易感基因型存在種族差異。高加索人群T1DM患者易感基因型為DR3/DR4、DR3/DR3和DR4/DR4，而中國T1DM患者常見的HLA?Ⅱ類易感基因型為DR3/DR3、DR3/DR9和 DR9/DR9［20?21］。雖然HLA易感基因型并非T1DM的診斷標準，但它可以反映患者自身免疫發病風險，具有輔助診斷價值［22?23］。因此，對疑診T1DM 且胰島自身抗體陰性患者，有條件的醫療機構可進行HLA易感基因分型以幫助診斷［24］。T2DM業已鑒定出200余個易感基因位點［25］，但無主效基因［26］；尚待明確基因檢測對T2DM輔助診斷的作用。
單基因糖尿病是由單一基因突變所致胰島β細胞功能障礙或胰島素作用缺陷而引起。基因檢測是確診單基因糖尿病的金標準。本共識建議對疑診單基因糖尿病者進行基因檢測。常用基因檢測方法有一代測序和二代測序。一代測序是測序的金標準，亦稱Sanger測序，具有準確度高、靈敏度高和快速簡易等優點，常用于單個突變位點的驗證或常見突變位點的篩查。二代測序技術（NGS）能對幾十萬到幾百萬條DNA分子并行序列測定；根據檢測目的和范圍不同，可分為全基因組、全外顯子和靶向基因測序等，其中拷貝數變異（CNV）檢測是一種以發現基因組中存在的CNV為目的的低深度全基因組測序。目前NGS已廣泛應用于各種遺傳病檢測［27?30］。常用基因檢測技術的比較見表4。
通常基因檢測針對的是細胞核基因組；僅在疑診線粒體糖尿病情況下，推薦檢測線粒體基因組。值得注意的是，基因檢測結果陰性，可基本排除已知致病基因突變的可能性；但大量未知致病基因的存在及疾病的外顯率不全是正確分型的挑戰，建議對疑診患者定期隨訪，條件允許應開展家系驗證和功能試驗，為診斷分型積累證據［31］。
（四）其他指標
1.血清胰島素：血清胰島素的空腹水平升高可以反映胰島素抵抗；結合病史、癥狀體征及血糖水平有助于胰島素抵抗程度的判定。
2. 糖化血紅蛋白（HbA1c ）：是評估血糖控制的金標準。對糖尿病分型的價值主要用于暴發性T1DM的識別。發病時HbA1c<8.7%是暴發性T1DM 的必備診斷條件之一［32］。值得注意的是，HbA1c檢測需在采用標準化檢測方法且有嚴格質量控制的醫療機構進行［33］。
3.其他相關指標：其他相關指標檢測對繼發性糖尿病的診斷有輔助價值，如血、尿淀粉酶有助于胰源性糖尿病的鑒別；低水平超敏C反應蛋白注意 HNF1A?青少年發病的成人型糖尿病（MODY）［34］；乳酸檢測有助于線粒體糖尿病的鑒別；抗核抗體等其他自身抗體檢測有助于B型胰島素抵抗的鑒別；眼底檢查、電測聽、聲阻抗、肌電圖檢測，對Wolfram綜合征、線粒體糖尿病、神經系統遺傳病等繼發性糖尿病有重要提示作用；需結合病史和體格檢查進行相應的檢測［35］。
不同類型糖尿病的臨床特征
一、T1DM
1.病因及亞型：T1DM是由于胰島β細胞破壞、胰島素分泌缺乏所致，特征是胰島功能差，終身需要依賴胰島素治療［36?37］。T1DM具有較大的異質性，按病因可區分為自身免疫性T1DM 和特發性T1DM兩種亞型，且自身免疫性T1DM居多［38?39］；若按起病急緩，則T1DM可劃分為暴發性T1DM、經典性T1DM、緩發性T1DM三種亞型，在中國成年人中緩發性T1DM（即 LADA）患者約占所有T1DM的2/3［40］。需要特別指出的是，暴發性T1DM 及經典性T1DM患者群體中均含有自身免疫性T1DM與特發性T1DM兩種不同病因的個體［41］ (表5）。
2. 流行病學及診斷：研究顯示，我國全年齡段估算的經典T1DM發病率為1.01/10萬人年，發病年齡高峰在10~14歲，新發病患者中近六成在30歲以 下［42］。經典性T1DM的診斷主要依據典型的臨床表現，如發病年齡通常<20 歲，“三多一少”癥狀明顯，以酮癥或酮癥酸中毒起病，體型非肥胖，血清C肽水平明顯降低，依賴胰島素治療，且大多數有胰島特異性自身抗體（如GADA、IA?2A等）［35，43］。
3. 暴發性 T1DM：多見于亞洲人群，尤其以日本、韓國和中國常見。在我國，暴發性T1DM起病急驟［44］，約占新發酮癥起病T1DM的10%［45］。暴發性T1DM的診斷標準為［32］：（1）高血糖癥狀出現1周內發展為酮癥或酮癥酸中毒；（2）首診血糖水平≥ 16 mmol/L，且HbA1c<8.7%；（3）空腹血C 肽水平<100 pmol/L和（或）負荷后血C肽水平<170 pmol/L。
4.自身免疫性T1DM：可急性起病，亦可緩慢發病。緩發自身免疫性 T1DM 可根據患者發病年齡18歲為界，區分為LADA和青少年隱匿性自身免疫糖尿病（LADY）亞型 。我國LADA的診斷標準為［46］：（1）糖尿病起病年齡≥18 歲；（2）胰島自身抗體或胰島自身免疫T細胞陽性；（3）診斷糖尿病后不依賴胰島素治療至少半年。同時具備上述三項可診斷LADA。而<18歲起病并具有上述第（2）、（3）項的青少年患者，可診斷為LADY。LADA與 LADY早期與T2DM具有類似代謝特征，其胰島功能衰退快于T2DM而慢于經典性T1DM。
5. 特發性T1DM：是一類病因未明的T1DM亞型。具有T1DM的典型臨床特征但胰島自身抗體陰性［3］。其胰島β細胞破壞的確切機制尚不明確［47］。研究表明，特發性T1DM患者約30%攜帶HLA?DQ易感基因型 ，部分存在谷氨酸脫羧酶（GAD）65反應性T細胞［22，48］；亦有報道約20%年輕起病特發性T1DM患者基因檢測被診斷為單基因糖尿病［49］。因此，特發性T1DM亞型可認為是暫時性診斷，對其病因探討甚為重要；進行C 肽動態觀察、基因及胰島免疫檢測，將有助于明確其病因類型［50］。
6. 鑒別診斷：T1DM與部分單基因糖尿病有相似的臨床特征，需注意鑒別。某些MODY患者起病年輕，體型消瘦，但胰島功能與T1DM相比較好，基因檢測可發現突變位點。T1DM與罕見免疫介導糖尿病患者的胰島自身抗體均可陽性，但后者部分表現為高胰島素血癥或自發性低血糖，可伴其他自身免疫病及黑棘皮等特征表現，結合相應的抗體檢測可將其鑒別。
二、單基因糖尿病
單基因糖尿病由影響胰島β細胞發育、功能或胰島素作用的單個基因突變所致，約占所有糖尿病的1%~5%［51?53］。包括新生兒糖尿病（NDM）、 MODY、線粒體糖尿病、自身免疫單基因糖尿病、遺傳綜合征單基因糖尿病、嚴重胰島素抵抗單基因糖尿病及脂肪萎縮單基因糖尿病。迄今已發現70余個單基因糖尿病的致病基因，大多數通過影響胰島β細胞功能而致血糖異常（表 6）。值得注意的是，同一基因不同位點的突變引起的糖尿病，臨床表型可能為差異較大的多種類型。如KCNJ11或INS不同位點突變對胰島β細胞產生不同程度影響，臨床表型可以為NDM、MODY，也可以為發育遲緩、癲癇和新生兒糖尿病（DEND）綜合征等不同類型，其基因多態性亦可與T2DM關聯［51，54?56］。
（一）胰島β細胞功能缺陷性單基因糖尿病
1.NDM：是指<6月齡兒童發生的糖尿病。在NDM中，80%~95%可發現單基因突變［57?59］，可稱為新生兒單基因糖尿病。NDM的臨床特征包括宮內發育遲緩、低體重、發育不全、多尿和嚴重脫水。根據遺傳變異不同，部分患兒還有出生缺陷、肌力異常和神經系統疾病［57］。NDM可分為暫時性新生兒糖尿病（TNDM）和永久性新生兒糖尿病（PNDM）。TNDM在新生兒期后可緩解或消失，但兒童或青春期可能再發且持續終身；PNDM則診斷后永久存在。兩者各約占NDM的50%［60］。
迄今已知NDM的致病基因超過20種。TNDM主要致病基因系染色體6q24上的父源印記基因過表達所致，約占60%~70%［61］。PNDM主要致病基因系編碼胰島β細胞ATP敏感性鉀離子通道（KATP）的KCNJ11（38%~60%）和ABCC8基因（20%~30%），其突變影響胰島素分泌。因肌肉和神經細胞中均存在KATP通道，KCNJ11和ABCC8基因變異可伴相應癥狀，如DEND綜合征（發育遲緩 、癲癇和NDM）、發育性共濟障礙或注意力缺陷等［62］。INS 基因突變是PNDM第二大類病因，其絕大部分突變可影響胰島素前體在細胞內折疊、轉運和加工，導致異常蛋白細胞內堆積和成熟胰島素合成減少［56，63?64］。此外，還存在一些與胰島細胞發育及分泌等相關基因突變引起的NDM類型，詳見表6。
2.MODY：MODY的命名基于臨床特征，但其發病是由單個基因突變影響胰島β細胞功能所致。MODY典型表現包括發病年輕、非肥胖體型、胰島自身抗體陰性、非胰島素依賴和常染色體顯性遺傳家族史，與T1DM和T2DM表型部分重疊，依靠基因檢測確診。由于致病基因不同，部分患者還可有新生兒高胰島素血癥史、腎囊腫、胰腺外分泌功能障 礙和神經系統疾病等。
迄今發現的MODY致病基因有14種，約占臨床診斷MODY的60%~70%［65］，以HNF1A?MODY和GCK?MODY常見，其次為 HNF4A?MODY（表 6）［66］。HNF1A?MODY患者未發展成糖尿病之前即可尿糖陽性［67］，微血管病變較多［68］；而HNF4A?MODY患者在新生兒期可表現為高胰島素血癥和巨大兒［69］。GCK基因突變可改變葡萄糖刺激的胰島素分泌閾值［70］，因此GCK?MODY大多表現為無癥狀的輕度空腹高血糖［71］，其糖尿病大血管和微血管并發癥少見 。此外，一些MODY亞型有特殊表型，如HNF1B?MODY可伴腎囊腫和生殖道畸形等，CEL?MODY可在兒童期出現胰腺外分泌功能障礙，ABCC8?MODY和KCNJ11?MODY可有神經系統異常表現［72］。
3. 線粒體糖尿病：線粒體基因組DNA長度為16 569 bp的雙鏈閉合環狀DNA分子，序列分為編碼區和控制區兩部分。編碼區較為保守，共37個基因。線粒體基因突變呈母系傳遞，臨床表型具有高度異質性和連續變化特征，即個體間同一突變在不同組織間分布存在差異，導致同一突變在不同個體中呈現不同的臨床表現［73］。
線粒體糖尿病絕大多數由MTTL1基因3243A>G突變所致。常見臨床表現為母系遺傳糖尿病伴耳聾（MIDD）［73］。除MIDD外，3243A>G 突變也可引起 MELAS綜合征，表現為破損性紅肌纖維病變性骨骼肌病、腦病、乳酸性酸中毒和卒中樣發作。少數患者可伴有神經、眼、心肌及骨骼肌等綜合征表現。確診后應盡早胰島素治療；為減少乳酸堆積，應避免服用雙胍類藥物或劇烈運動［74］。
4.遺傳綜合征單基因糖尿病：在以遺傳綜合征形式存在的單基因糖尿病中，Wolfram綜合征最常見。它以嚴重胰島素缺乏為特征，符合常染色體隱性遺傳，伴視神經萎縮、中樞性尿崩癥和神經性耳聾，也被稱為尿崩癥、糖尿病、視神經萎縮和耳聾（DIDMOAD）綜合征。其中糖尿病和視神經萎縮出現較早，還可有其他內分泌功能異常，其發病由 WFS1 基因突變引起胰島β 細胞凋亡所致，確診后應采用胰島素治療［75］。其他遺傳綜合征性單基因糖尿病，如Bloom綜合征等罕見，均有特異性表現，詳見表6。
5.自身免疫單基因糖尿病：自身免疫單基因糖尿病迄今已知有9個致病基因，包括AIRE、CTLA4、FOXP3、IL2RA、ITCH、LRBA、SIRT1、STAT1和 STAT3［76?81］，其突變可導致與臨床T1DM無法區分的自身免疫性糖尿病。與T1DM相比，自身免疫單基因糖尿病通常極早發病。以FOXP3基因為例，其突變導致免疫失調、多內分泌疾病、腸病、X連鎖（IPEX）綜合征；在新生兒期即表現為糖尿病、蛋白丟失性腸病和嚴重濕疹。在這些患者中，糖尿病通常是多種自身免疫綜合征的一部分，還可累及甲狀 腺、血液系統等。其發生糖尿病可能與多條免疫途徑失調導致胰島β細胞遭受自身免疫攻擊有關；除對癥治療外，患者需接受免疫抑制治療或造血干細胞移植［82］。
（二）胰島素作用缺陷性單基因糖尿病
其表現為明顯高胰島素血癥，伴黑棘皮、多囊卵巢及卵巢性高雄激素血癥，可有不同程度糖耐量異常，當胰島β細胞無法代償胰島素抵抗時出現糖尿病。
1.嚴重胰島素抵抗單基因糖尿病：包括胰島素受體基因突變、胰島素受體下游信號轉導基因突變等所致的糖尿病，具有多種綜合征類型［83］。胰島素受體基因的相關突變可致A型胰島素抵抗綜合征、Donohue綜合征（矮妖精貌綜合征）和 Rabson?Mendenhall 綜合征［84］。其中A型胰島素抵抗綜合征最常見且表型較輕，常在青春期或成年后確診，多見于女性，表現為不伴肥胖的嚴重胰島素抵抗綜合征。Donohue綜合征是最嚴重的類型，出生即有特殊面容，有明顯宮內發育遲緩及異常，多在早年夭折。Rabson?Mendenhall綜合征極少見，伴多毛、黑棘皮、特殊面容、皮下脂肪減少、牙齒發育異常、松果體增生、指甲肥厚、生殖器肥大、腹部膨隆，多在兒童期確診及20歲前死亡。
胰島素受體下游信號轉導基因PIK3R1突變可致SHORT綜合征，患者具有身材矮小、頭周徑小、虹膜和角膜發育缺陷、眼眶內陷、出牙延遲、感覺性聽力障礙、關節過伸及腹股溝疝等異常［85］。
2. 脂肪萎縮單基因糖尿病：AGPAT2和BSCL2是先天性全身性脂肪營養不良的常見致病基因，出生早期即出現異常，全身脂肪組織幾乎缺如，嬰兒期即有血脂代謝異常和明顯高胰島素血癥，患者容易夭折，常在青少年時期發生糖尿病，蛋白尿多見［86?87］。
LMNA或PPARG基因突變所致的家族性部分性脂肪代謝障礙，表現為出生時體脂正常，至青春期四肢皮下脂肪逐漸消失，肌肉假性肥大，其他部位的脂肪堆積使患者呈庫欣面容伴代謝異常，部分患者有嚴重的胰島素抵抗［88?89］。血脂異常升高和脂聯素明顯降低是這一類型糖尿病具有的特征性生化改變。
三、繼發性糖尿病
繼發性糖尿病是一類由特定疾病或藥物等相關因素引起血糖升高的糖尿病類型。血糖升高可作為原發疾病的特殊表現或重要組分。繼發性糖尿病包括胰源性糖尿病、內分泌疾病性糖尿病、藥物或化學品相關性糖尿病、感染相關性糖尿病、罕 見免疫介導性糖尿病及遺傳綜合征相關性糖尿病。
1.胰源性糖尿病：任何引起胰腺廣泛損傷的疾病均可能導致糖尿病，包括纖維鈣化性胰腺病、胰腺炎（含 IgG4 相關性疾病）、胰腺切除、胰腺腫瘤、囊性纖維化、血色病等。這些疾病通過損傷胰島β細胞和減少胰島素分泌，導致糖尿病［90?91］。除血糖升高，胰源性糖尿病常伴有其他臨床表現，如纖維鈣化性胰腺病可伴腹痛向背部放射，X線檢查見胰腺鈣化，組織病理檢查可見特征性胰腺纖維化和導管內結石［92］。
2.內分泌疾病性糖尿病：多種內分泌激素具有拮抗胰島素作用，如生長激素、皮質醇、兒茶酚胺、胰高糖素、甲狀腺激素等。上述激素分泌亢進的疾病，如肢端肥大癥、庫欣綜合征、嗜鉻細胞瘤、胰高糖素瘤、甲狀腺功能亢進癥等均可導致糖尿病［5］。大多數繼發于內分泌疾病的糖尿病可隨著原發疾病的治療而緩解，這是診斷繼發性糖尿病的重要依據。
3.藥物或化學品相關性糖尿病：多種藥物或化學品可通過拮抗胰島素作用（如糖皮質激素）、直接破壞胰島β細胞（如鏈脲菌素）［93］或活化免疫狀態誘導自身免疫損傷胰島β細胞（如免疫檢查點抑制劑、α?干擾素）等機制導致糖尿病［94?97］。
4.感染相關性糖尿病：感染因素中以病毒報道最多。許多病毒可通過直接破壞或分子模擬方式介導胰島β細胞損傷，導致糖尿病。已知與糖尿病發生相關的病毒有腮腺炎病毒、柯薩奇病毒、風疹病毒、巨細胞病毒、新型冠狀病毒等［98?100］。病毒感染相關的糖尿病通常發生于具有特殊遺傳易感背景的個體（如先天性風疹）［101］，其致病證據多基于動物模型和體外機制研究，尚缺乏兩者因果關系的直接證據。
5.罕見免疫介導性糖尿病：罕見免疫介導性糖尿病主要包括兩類，即僵人綜合征和胰島素自身抗體或胰島素受體自身抗體介導的糖尿病。僵人綜合征是一種中樞神經系統自身免疫病，其特征為中軸肌肉僵硬伴疼痛性痙攣。患者常伴血清GADA 陽性，約1/3可出現糖尿病［102］。
胰島素自身抗體可通過與胰島素結合，阻斷胰島素與其受體結合而發揮作用，從而導致高血糖；少數情況可見胰島素自身抗體發揮胰島素受體激動劑作用，導致低血糖。胰島素自身抗體的產生， 主要與遺傳易感背景及使用含巰基類藥物（如甲巰咪唑）等有關。
胰島素受體自身抗體常見于系統性紅斑狼瘡等自身免疫病患者［103］。胰島素受體自身抗體通過與胰島素受體結合，阻斷胰島素與其受體結合而發揮作用，可導致極度嚴重的胰島素抵抗。患者常有黑棘皮、多毛、高雄激素血癥、高甘油三酯血癥、消瘦等。由于其臨床表現與胰島素受體缺陷所致糖尿病相似，因此胰島素受體自身抗體介導的胰島素抵抗類型被稱為B型胰島素抵抗［104］。
6.遺傳綜合征相關性糖尿病：與前述遺傳綜合征單基因糖尿病（如Wolfram 等）不同，遺傳綜合征相關性糖尿病是由多個基因或染色體異常所致，此類遺傳綜合征包括Down綜合征、Friedreich共濟失調、Huntington舞蹈病 、Klinefelter綜合征、Laurence?Moon?Beidel綜合征、強直性肌營養不良、卟啉病、Prader?Willi綜合征、Turner綜合征等，其伴發的糖尿病多與遺傳缺陷所致性發育異常或肥胖所致胰島素抵抗有關。因此本共識將其歸類為繼發性糖尿病，以區別于直接影響胰島β細胞發育、功能或胰島素作用的單個基因突變所致的單基因糖尿病。
四、GDM
GDM是指與妊娠狀態相關的糖代謝異常，但未達到非孕人群糖尿病診斷標準，與妊娠中后期的生理性胰島素抵抗相關［105］，約占妊娠期高血糖的 75%~90%［52］。GDM診斷標準為［33，106］：在孕期任何時間行75 g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），5.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L，1 h血糖≥10.0 mmol/L，8.5 mmol/L≤2 h血糖<11.1 mmol/L，任1個點血糖符合上述標準即診斷GDM。值得注意的是，因孕早期空腹血糖隨孕周會逐漸下降［107］，此時單純空腹血糖>5.1 mmol/L者暫不診斷為GDM，需追蹤隨訪確定［108］。
與GDM不同，妊娠期顯性糖尿病是在孕期發現的，已達到非孕人群糖尿病診斷標準，其糖代謝紊亂大多不會在妊娠結束后恢復正常。這些患者糖代謝紊亂多發生在孕前，但未被發現，致使其糖尿病診斷時間在妊娠期。因此，建議將妊娠顯性糖尿病按照非妊娠的篩查流程分型診斷。
五、未定型糖尿病
部分糖尿病患者表現不典型，根據其癥狀、體征和已經完成前述的胰島功能、胰島自身抗體及基因檢測等結果仍不能分型者，本共識建議將其歸類為未定型糖尿病。這部分患者具有疑似單基因糖尿病的特征，但基因檢測發現意義未明變異，暫時無法確定病因；需要追蹤隨訪基因數據庫的更新情況，進行家系調查及基因功能研究，以確定基因變異的意義。
值得注意的是，2019年WHO糖尿病分型建議提出的“未分類糖尿病”，其描述的是未完成糖尿病分型所需基本檢測而暫時未分型者，這與未定型糖尿病的定義不同；從病因分類角度，建議應將“未分類糖尿病”患者轉診至有條件的醫療機構開展分型檢查。
六、T2DM
T2DM是糖尿病患者中最主要的群體，其主要發病原因是胰島素抵抗及胰島素分泌相對不足［109］。T2DM為排除性診斷，患者在被排除T1DM、 單基因糖尿病、繼發性糖尿病、GDM與未定型糖尿病后，可診斷為T2DM。
T2DM 患者臨床表型異質性大。通常發病年齡較大、體型偏胖及代謝紊亂；起病緩慢、癥狀不明顯、無需依賴胰島素治療；可有明確的T2DM家族史；常有胰島素抵抗相關表現，如黑棘皮、高血壓、血脂異常、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征等。部分T2DM患者具有酮癥傾向，需要對其胰島功能、胰島自身抗體及基因篩查及隨訪而明確診斷。
對T2DM進一步劃分亞型，可能有助于精準診治。已有學者嘗試通過大數據與人工智能的方法對T2DM患者再分型，如有學者采用6項臨床指標和聚類分析對糖尿病分型，輕度肥胖相關型和輕度年齡相關型考慮可歸類為T2DM的亞型［110］；該分類方式亦在我國糖尿病患者中得到初步驗證［111?112］。
有學者提出以β細胞為中心的糖尿病分類法［113］，即認為所有糖尿病患者均起源于一個共同點，即胰島β細胞異常，不同遺傳傾向的β細胞與其他因素（包括胰島素抵抗、對環境影響的易感性、免疫失調或炎癥）相互作用，通過至少11種不同途徑引起β細胞應激、功能障礙或喪失，導致糖尿病譜系的系列高血糖表型。但這些分型診斷的探索尚未公認，仍需深入研究。
糖尿病分型診斷流程
本共識推薦采用以下規范的診斷流程對糖尿病分型（圖1）。
圖1 糖尿病分型診斷流程
一、明確是否為NDM、GDM、暴發性T1DM和繼發性糖尿病
通過采集病史（起病年齡、用藥情況、既往史、提示性臨床特征等）、體格檢查、基本檢驗（血糖、HbA1c及C肽）等，可明確糖尿病的分型。（1）根據患者的起病年齡、妊娠情況和血糖值，基本可明確NDM和GDM。（2）根據患者突發高血糖，起病伴酮癥或酮癥酸中毒，結合實驗室檢查（血糖、HbA1c、C 肽），符合暴發性T1DM標準者可明確診斷。（3）根據特殊用藥史、已知原發基礎疾病所致糖尿病或免疫綜合征，伴遺傳綜合征等，需考慮為繼發性糖尿病。
二、明確是否為自身免疫性T1DM
對于臨床疑診T1DM，有如下表現之一者應先根據GADA檢測結果判斷分型：（1）起病年齡<20歲；（2）以酮癥或酮癥酸中毒起病；（3）起病時“三多一少”癥狀明顯；（4）起病前體型非肥胖；（5）病程1年內刺激后C肽<600>6個月。如GADA陽性，可診斷為自身免疫性T1DM；如GADA陰性，應加測IA?2A和ZnT8A以提高診斷率；若IA?2A和（或）ZnT8A陽性，可診斷為自身免疫性T1DM。
對于胰島抗體陽性的自身免疫性T1DM患者，如起病后一直依賴胰島素治療可判定為經典性T1DM亞型；對于起病年齡≥18歲、起病半年內不依賴胰島素治療者判定為LADA亞型；而<18 歲起病的青少年，起病半年內不依賴胰島素治療者則判定為LADY亞型。
三、明確是否為特發性T1DM
對于3個胰島自身抗體均陰性、臨床上仍高度疑診T1DM患者，可考慮特發性 T1DM的診斷。特發性T1DM是一類病因未明糖尿病的暫時性診斷。研究發現，在明確診斷為特發性T1DM的人群中，有相當比例實際上歸屬為MODY。美國<20歲抗體陰性青少年糖尿病患者中MODY為8%［114］；挪威<15歲抗體陰性青少年糖尿病患者中MODY有6.5%［115］；而在我國的一組特發性T1DM患者中MODY占19.5%［116］。另有研究顯示，起病年齡<30歲且胰島自身抗體陰性患者中，約有20%患者為單基因糖尿病［49］。因此，應重視在胰島自身抗體陰性的“特發性T1DM”患者中進行基因篩查。
本共識建議：對于起病<20 歲 胰島自身抗體陰性者，或起病在20~30歲 胰島自身抗體陰性 起病時非肥胖者，應開展基因檢測，以排查單基因糖尿病。如基因檢測陰性，且隨訪中C肽處于較低水 平或C肽快速下降，則考慮診斷為特發性T1DM。
四、明確是否為單基因糖尿病
單基因糖尿病種類繁多，迄今已知70余個基因與單基因糖尿病發生有關［66］。在臨床實踐中，應結合各個單基因糖尿病的臨床征象和發病機制，針對性開展相關基因檢測，以排查單基因糖尿病。
本共識建議對具有以下特征之一者進行基因篩查［117?120］：（1）6 月齡前發病；（2）起病<20 歲 胰島自身抗體陰性；（3）起病在20~30歲 胰島自身抗體陰性 非肥胖；（4）持續輕度升高的空腹血糖和 HbA1c；（5）新生兒期有高胰島素性低血糖癥；（6）母系遺傳，伴聽力受損、視神經萎縮或骨骼肌表現等；（7）與肥胖程度不符合的顯著黑棘皮表現，有嚴重胰島素抵抗；（8）合并先天性心臟病、胃腸道缺陷、腦畸形、視力聽力異常、智力發育遲緩、生長發育障礙、嚴重腹瀉、腎發育異常或其他自身免疫病等可疑與基因突變相關者。
對于疑診單基因糖尿病的患者，若臨床表型提示由特定基因突變所致，可采用Sanger測序。若未發現異常則進行NGS，必要時做CNV測序等檢測。需篩查的待選基因應根據臨床表型、實驗室檢查及糖尿病家系遺傳方式綜合決定。若呈母系遺傳，并伴神經性耳聾、視神經萎縮、肌痛及高乳酸，則提示線粒體糖尿病，應先行Sanger測序以檢測是否存在臨床最常見線粒體基因 m.3243A>G突變。若Sanger測序未見m.3243A>G突變，再考慮線粒體全基因組測序。
基因檢測明確存在突變且有致病性時，可診斷為單基因糖尿病；如果為意義不明的突變則診斷為未定型糖尿病。對于基因檢測陰性者，需要持續隨訪胰島自身抗體和C肽變化，根據具體情況分型：若患者C肽水平低，長期依賴胰島素治療，可診斷為特發性 T1DM；否則診斷為T2DM。單基因糖尿病篩查流程見圖2。
圖2 單基因糖尿病篩查流程
未來與展望
糖尿病的精準病因分型診斷是仍未被滿足的臨床需求。糖尿病患病率日趨增高，患者人數巨大，但目前可被明確病因分型的僅占少數。妊娠期糖尿病和繼發性糖尿病，通過采集病史、體格檢查及基本檢驗，即可明確分型診斷；單基因糖尿病的診斷依賴于基因檢測，有時結合臨床特征，采用特制基因芯片分析而明確常見已知基因突變，將來有望以基因突變直接劃分糖尿病亞型 ；T1DM和T2DM的分型診斷最為復雜，綜合胰島自身免疫標志物及基因變異檢測、臨床胰島功能和胰島素抵抗評估，并結合并發癥易感性與藥物治療反應性，其亞型鑒別也時常不易；對上述各種類型的不典型者，受分型檢查條件、技術發展程度及臨床認識水平等因素的限制，病因分型亦常陷入困境。而新提出的未定型糖尿病的客觀存在清晰提示糖尿病的分型診斷有時并非能一錘定音，需要對患者持續追蹤觀察，不斷嘗試新分型，才可能最終實現精準診斷。
隨著科學技術進步及臨床醫學水平持續提高， 從病因認識角度前瞻，糖尿病的分型可預期將超越現有的分型模式，提供給臨床醫師更精細的分型策略、更便捷的分型診斷工具。在現階段，應充分發揮代謝內分泌疾病國家臨床醫學研究中心及區域醫療中心、國家臨床重點專科對糖尿病精準診斷的示范引領作用，推動糖尿病的分級診療制度及體系建設，讓少數疑難復雜的病因分型診斷在醫療中心實施，并向基層醫療機構開放基因與胰島自身抗體等檢測分析及轉診服務，從而避免目前少見類型糖尿病的誤診漏診，不斷提升糖尿病的精準診療水平。面向未來，通過研究創新與普及提高，促進技術條件和服務能力日益完備，堅信將一定能開創糖尿病精準診治的新格局，造福廣大患者與社會。
牽頭執筆專家
周智廣（中南大學湘雅二醫院）
李霞（中南大學湘雅二醫院）
紀立農（北京大學人民醫院）
專家委員會成員（按姓氏拼音排序）
包玉倩（上海交通大學附屬第六人民醫院）
陳麗（山東大學齊魯醫院）
單忠艷（中國醫科大學附屬第一醫院）
郭立新（北）
洪天配（北京大學第三醫院）
姬秋和（西）
紀立農（北京大學人民醫院）
賈偉平（上海交通大學附屬第六人民醫院）
姜宏衛（河南科技大學第一附屬醫院）
匡洪宇（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院）
鄺建（廣東省人民醫院）
雷閩湘（中南大學湘雅醫院）
李啟富（重慶醫科大學附屬第一醫院）
李霞（中南大學湘雅二醫院）
李小英（復旦大學附屬中山醫院）
李益明（復旦大學附屬華山醫院）
劉靜（甘肅省人民醫院）
劉銘（天津醫科大學總醫院）
劉煜（南京醫科大學附屬逸夫醫院）
柳潔（山西省人民醫院）
母義明（解放軍總醫院第一醫學中心）
牛曉紅（長治醫學院附屬和濟醫院）
秦貴軍（鄭州大學第一附屬醫院）
全會標（海南省人民醫院）
施秉銀（西安交通大學第一附屬醫院）
蘇恒（云南省第一人民醫院）
孫子林（東南大學附屬中大醫院）
童南偉（四川大學華西醫院）
王衛慶（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）
翁建平（中國科學技術大學附屬第一醫院）
肖海鵬（中山大學附屬第一醫院）
肖新華（北京協和醫院）
薛耀明（南方醫科大學附屬南方醫院）
閻德文（深圳市第二人民醫院）
楊金奎（首都醫科大學附屬北京同仁醫院）
楊立勇（福建醫科大學附屬第一醫院）
楊濤（南京醫科大學第一附屬醫院）
楊文英（中日友好醫院）
曾天舒（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院）
張俊清（北京大學第一醫院）
趙家軍（山東第一醫科大學）
趙志剛（河南大學附屬鄭州頤和醫院）
周凱欣（中國科學院大學）
周智廣（中南大學湘雅二醫院）
朱大龍（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院）
鄒大進（上海市第十人民醫院）
編寫委員會成員
中南大學湘雅二醫院（鄧超、何斌斌、謝雨婷、林健、黃干、謝志國、超晨、羅說明、王臻、湯曉涵、顏湘、楊琳）
編寫秘書
中南大學湘雅二醫院（鄧超）
利益沖突 所有作者聲明無利益沖突
志謝 中南大學湘雅二醫院楊舒婷和陳艷提供文獻檢索和文稿
整理
參考文獻略
