概述
癲癇是一種以具有持久的致癇傾向為特征的腦部疾病。其也是自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）和其他類型腦部炎癥的常見表現之一。越來越多的證據表明，自身免疫性和炎性機制參與了癲癇的發生，衍生出了自身免疫性癲癇（Autoimmune epilepsy）的概念。
炎癥、自身免疫和癲癇形成
大量臨床證據表明，炎癥途徑在癲癇發生過程中有重要作用，包括具有抗炎作用的激素在兒童癲癇中的運用，發熱在發熱誘導的難治性癲癇綜合征（Fever-induced refractory epileptic syndrome）中的誘發作用，系統性自身免疫性疾病常伴癲癇的高發病率，慢性癲癇患者血清自身抗體（抗細胞核抗體、抗磷脂抗體）的高伴隨率、免疫相關基因與部分癲癇類型以及FIRES的相關性。
相反，癲癇發作、癲癇持續狀態可通過一些機制（包括激活小膠質細胞IL-1β系統）引起神經炎癥，造成炎癥瀑布樣進展，破壞神經元、內皮細胞、神經膠質細胞，引起血腦屏障破壞、神經功能失調，興奮性和抑制性神經遞質平衡改變，以及與HMGB1（一種可通過與其受體[Toll樣受體]結合產生誘導炎癥瀑布樣反應的高危信號）作用有關。
關于NMDAR腦炎的實驗性研究表明，免疫系統及其伴隨反應可導致癲癇的發生。作用于神經元抗原的自身抗體很少在成人及兒童慢性癲癇（0-9%）或癲癇持續狀態（<3%）中被發現，但在難治性癲癇患者中具有更高的出現率（15-37%）。除GAD65抗體外，慢性癲癇抗體的意義仍不明確，因其常通過血清中出現抗體來明確，一段時間過后即使仍有癲癇發作，抗體也已經消失。對于電壓門控鉀離子通道（VGKC）復合物抗體的機制需要進一步研究。這類抗體實際上拮抗2類神經元細胞表面蛋白（LGI1、CASPR2以及其他），前兩類抗體常引起癲癇發作（邊緣性腦炎、MORVAN綜合征），具體機制仍不清晰。
神經元表面抗體相關AE
癲癇發作是AE的常見表現，但AE進展為慢性癲癇的風險目前仍不明確（可能與隨訪時間較短有關）。最常伴發癲癇及癲癇持續狀態的AE包括GABAaR、GABAbR和LGI1腦炎。但癲癇可以在任何類型AE中發生，如NMDAR、AMPAR、CASPR2、DPPX、mGluR5、GlyR和軸突蛋白（neurexin）3α相關腦炎。盡管癲癇發作并非都是突出癥狀，但大部分患者躲在急性期或病程早期出現。大部分AE中，癲癇發作常伴發其他癥狀（認知功能障礙、行為改變、意識水平下降、運動及睡眠障礙、家族性自主神經功能異常）。關于神經元表面抗體相關自身免疫性腦炎鑒別見下表。
表 神經元表面抗原相關自身免疫性腦炎患者的臨床特點和癲癇特征
LGI1
GABAaR
GABAbR
NMDAR
AMPAR
mGluR5a
DPPX
GlyR
CASPR2
Neurexin3α
平均年齡（歲）
61
40
62
22
61
29
58
50
61
43
性別
M>>F
F=M
M>F
F>>M
F>M
F=M
M>>F
F=M
M>>F
M<F
癲癇發作出現率；
發作類型（占所有類型%）
90%；FBDS47%；局灶性66%；全面性63%
88%；
局灶性81%；全面性69%
90-100%；
FBDS47%；局灶性66%；全面性63%
76%；
局灶性17%；全面性53%
36-40%；
局灶性10%；全面性30%
60%a；
局灶性10%；全面性55%
22%；
腦炎的患者中0-13%
53%；LE患者中達90%
80%；
癲癇持續狀態
有
有（42%）
有（20%）
有
有
有（20%a）
無資料
偶見報道
無資料
無資料
其他臨床表現
LE
記憶、行為改變，運動障礙
LE
抗NMDAR腦炎
LE
意識模糊、記憶下降、行為改變
意識模糊、精神異常、過度驚嚇、震顫、肌陣攣、共濟失調、GI、體重下降
伴強直及肌陣攣的進行性腦脊髓炎、僵人綜合征
LE、Morvan綜合征、神經性肌強直
意識模糊、意識水平下降、運動障礙、肺換氣不足
腫瘤
7-11%
38%，大部分為胸腺瘤
50-58%，大部分為SCLC
20-42%，大部分為卵巢畸胎瘤
64-70%，胸腺瘤、SCLC、乳腺癌
60%a，大部分為霍奇金淋巴瘤
10%，B細胞腫瘤
9%，大部分為胸腺瘤
16-19%，大部分為胸腺瘤
無
對免疫治療反應
80%
86%
60%
75-81%
70-90%
90%a
60-78%
77%
73-93%
75%
后期癲癇風險
15%
15%
29%
很低b
很低b
很低b
無資料
無資料
無資料
無資料
復發率
27-35%
無
無
12%c
16-50%
10%a
23%
11-14%
25-37%
無資料
F，女性；M，男性；GI，胃腸道癥狀先兆（腹瀉、便秘）；LE，邊緣葉腦炎；SCLC，小細胞肺癌。
a：Spatola和Dalmau的個人意見；b很低=很可能<5%；c：最開始的2年隨訪中；更長時間隨訪復發率很可能為15-20%
在抗NMDAR腦炎患者中，癲癇發作常為男性、小于12歲兒童的首發臨床表現。GABAaR腦炎在小于12歲兒童中更容易進展為全面性發作，而成人主要為局灶性發作。
不同的AE會有大量臨床重疊癥狀，但是EEG、MRI都可作為自身免疫性腦炎診斷的支持標準（如NMDAR腦炎的EEG可見極度δ刷，有一定的特異性，雖然僅出現在較少一部分人群中；80%的GABAaR腦炎患者會出現皮質-皮質下T2/FLAIR多灶信號異常，而其他腦炎很少出現）。
面-臂肌張力障礙樣發作（Facio-brachial dystonic seizure，FBDS）常作為LGI1腦炎的首發表現，并常伴其他類型癲癇發作。FBDS常為簡短的（1-2s）的單側或雙側運動性發作，主要影響肢體及面部，頻率可超過100次/天（平均為40次/天）。在腦炎進展過程中，癲癇的發作類型會發生變化，開始以FBDS和局灶性癲癇為主，之后演變為局灶性及全面性發作為主，60-80%伴發意識障礙。關于FBDS的EEG、MRI和PET研究提示其可能起源于運動皮質，而其他類型的癲癇發作及認知障礙與顳葉內側面受累有關。另一研究表明42%的伴FBDS的患者基底節可見FLAIR和T1信號異常。
全面性發作及癲癇持續狀態增加了AE的致殘率及死亡率。70-80%患者對免疫治療有效，也可遺留認知功能障礙和慢性癲癇。LGI1腦炎患者中，70-80%遺留有認知功能障礙，30%遺留有輕中度殘疾。大部分患者，癲癇發作減少先于認知功能障礙的改善，2年隨訪發現，85%患者癲癇無發作（71%未治療，14%用抗癲癇藥物），15%用藥后仍有發作。GABAaR腦炎也是如此。
超過70%的伴發癲癇發作的AE患者通過免疫及抗癲癇治療可改善，大部分不需要慢性抗癲癇治療。一項關于神經元細胞表面或細胞內抗原相關的AE研究表明，在皮質醇、IVIG、PE治療無效的AE伴難治性癲癇患者中，利妥昔單抗有效?？偟膩碚f，AE后期發展為慢性癲癇的風險較低（10-15%），因靶抗原而異。
自身免疫性脫髓鞘綜合征和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體
急性播散性腦脊髓炎（Acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）患者有11-43%伴發癲癇，包括全面性發作（40%）、局灶性發作（<20%）；臨床孤立綜合征（Clinically isolated syndrome，CIS）中0-14%的患者可出現癲癇發作，主要為全面性發作。但這些患者演變為慢性癲癇的風險資料有限。近期研究發現，3/8的ADEM兒童在發病初始出現癲癇發作，一例發展為癲癇；但在ADEM和癲癇之間隔了15年，使其關系模糊。
髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody，MOG）在40%的ADEM和0-38%的CIS患者中可被發現，同時也存在于其他不伴隨癲癇發作的脫髓鞘疾病中。ADEM患者MOG抗體的出現常提示一個單向病程，并與較小大的發病年齡、較大的雙側大腦MRI異常及更好的預后有關。未來研究需評估ADEM和CIS后罹患癲癇的長期風險，并探究MOG抗體在評估發生癲癇風險高低中的作用。
伴GAD65抗體的癲癇
邊緣葉腦炎伴發癲癇發作的患者、沒有臨床或MRI證據表明中樞神經系統炎癥的慢性癲癇綜合征患者中有時可見較高的GAD65抗體滴度。GAD65抗體在2-3%的成人及6-7%兒童慢性癲癇患者中被報道。在評估GAD65抗體與癲癇及其他神經系統綜合征關系時需要重點注意：抗體僅出現在1%的健康人群及80%的1型DM人群中。與該類人群相比，伴隨神經系統綜合征的患者具有明顯高滴度（100-1000倍）血清抗體，并且在腦脊液中也可檢測到。
GAD65作為一種細胞內抗原，與抗體生成無明顯關系，關于GAD65抗體的成因目前也仍存在爭議。伴癲癇和GAD65抗體陽性的患者常對免疫治療反應差。一項13人的回顧性研究表明，只有一例患者在免疫治療結束后癲癇未再發，其他研究也得到了相似的結論。
Rasmussen腦炎與癲癇
Rasmussen腦炎是一種罕見的慢性癲癇綜合征，主要見于兒童，成人很少有報道?；颊叱１憩F為頻繁、單側運動性發作，可發展為難治性癲癇持續狀態、偏癱、認知減退、伴進行性偏側大腦半球萎縮。起病越早，病情越重，大腦半球萎縮的程度越高。
該病病因不明，被認為可能與細胞毒性T細胞機制有關。Rasmussen腦炎患者中也有發現過自身免疫性抗體，但其致病機制及臨床作用仍不明確。Rasmussen腦炎患者的抗體常在癲癇發作之后延遲出現，這個發現在不同實驗室結論不一。
控制Rasmussen腦炎患者的癲癇癥狀是一個挑戰?？拱d癇藥物往往無效，免疫治療效果差或效應時間短。那他西單抗和利妥昔單可能抗具有一定的效果，但未有相應的對照試驗研究。功能性大腦半球切除術是僅有的一項可獲得長期癲癇控制的治療手段，對于70-80%的患者有效，但可能造成不可逆的神經功能損傷。
FIRES
FIRES是一種破壞性的癲癇綜合征，常見于兒童早期（5-12歲），以頻繁發作的癲癇進展為非特異性發熱，隨之出現癲癇持續狀態和慢性藥物難治性癲癇，伴神經發育延遲。顱腦MRI最開始正常，隨著疾病的進展，顳葉內側面T2/FLAIR出現高信號，大部分患者最后進展為腦萎縮及顳葉內側面硬化。由于難治性癲癇持續狀態，患者常需藥物誘導昏迷。麻醉也常無效，其長期使用也會對認知功能造成不利影響。
FRIES病因不明。炎癥常認為是其因素之一，但無明確證據。腦脊液寡克隆帶和神經元自身抗體常陰性。部分患者伴VGKC復合物、GAD65或GLuA3抗體，但在其他研究中未證實。免疫治療常無效。
新發難治性癲癇持續狀態
新發難治性癲癇持續狀態（New-onset refractory status epilepticus，NORSE）用于描述既往無癲癇發作病史的成人及兒童初次發作即為癲癇持續狀態，給予適當治療，發作仍持續24小時以上。一個多中心研究表明：40%的病因是自身免疫，60%病因不明。目前研究表明，免疫治療可改善42-75%NORSE患者的預后，但約30%仍會進展為慢性癲癇。
總結
伴神經元表面自身抗體并有癲癇發作的AE患者相比于T細胞介導機制相關的中樞神經系統疾病如Rasmussen腦炎、GAD65抗體相關癲癇患者，免疫治療效果更好；遠期癲癇發病率低（<15%），但在NORSE中為30%。
未來需更多研究來評估這些疾病的早期認知功能情況、積極的免疫治療可否減少慢性癲癇的發病率、T細胞靶向免疫治療是否在某些疾病中占據了重要位置。炎癥在慢性癲癇進展過程中的潛在意義需要進一步研究。
（圖1：A：LGI1抗體腦炎患者出現面-臂肌張力障礙樣發作；B：VGKC復合物致病抗體[LGI1和CASPR2]模式圖；C：LGI1抗體腦炎患者FLAIR上可見雙側海馬高信號）
（圖2：NMDAR腦炎的特征；A：典型的口面部運動障礙；B：腦電圖可見極度δ刷；C：致病性NMDAR抗體模式圖）
Key Point
1. 大部分神經元表面抗原相關AE患者病程中出現癲癇發作，在腦炎治愈后，進展為慢性癲癇的風險低(<15%)。
2. 癲癇發作最常見的AE亞型為GBABAaR、GABAbR、LGI1、CASPR2、AMPAR和NMDAR抗體腦炎。ADEM和CIS患者也可出現癲癇發作，但很少進展為癲癇。部分患者MOG抗體陽性。
3. 通過癥狀評估、EEG和MRI可提示AE潛在的免疫反應。FBDS常發生于伴LGI1抗體的患者，可早于腦病癥狀前出現；抗NMDAR腦炎EEG可見特征性極度δ刷；抗GABAaR腦炎FLAIR像可見皮質-皮層下多發異常信號。
4. 伴神經元表面蛋白或受體抗體的癲癇患者，或ADEM患者常對免疫治療敏感；相反不伴隨這些抗體的癲癇患者（Rasmussen腦炎、FIRES）或伴細胞內蛋白抗體（GAD65）的患者對免疫治療不敏感。
cmt摘譯，zyx審校
[參考文獻]
1. Spatola M, Dalmau J.Seizures and risk of epilepsy in autoimmune and other inflammatory encephalitis.Curr Opin Neurol. 2017 Jun;30(3):345-353.
2. Varley J, Taylor J, Irani SR.Autoantibody-mediated diseases of the CNS: Structure, dysfunction and therapy.Neuropharmacology. 2017 May 3.[Epub ahead of print]
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