焦慮抑郁與心血管疾病的關(guān)系及治療進(jìn)展
撰寫(xiě) | 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心血管內(nèi)科 鐘巧青 余國(guó)龍 楊天倫 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 朱凌燕
焦慮抑郁與心血管疾病的關(guān)系及治療進(jìn)展
近年來(lái)，心理因素與心血管疾病（CVD）的關(guān)系已經(jīng)受到越來(lái)越多的重視，常見(jiàn)的精神心理異常包括焦慮、抑郁、人格分裂等。精神心理異常與某些CVD的關(guān)聯(lián)是雙向的，如焦慮抑郁可能伴隨某些CVD出現(xiàn)，并可能加重CVD癥狀，而另一方面，精神心理狀態(tài)的異常則可能是CVD的前驅(qū)癥狀。此外；治療精神疾患的藥物因其不良反應(yīng)可能導(dǎo)致CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加或是因?yàn)榕c其他藥物的相互作用而出現(xiàn)心血管不良事件。研究表明，與普通人群相比，患有嚴(yán)重精神疾患如抑郁癥的患者，具有更高的病死率。近年的一項(xiàng)薈萃分析表明，與對(duì)照人群相比，精神障礙患者的相對(duì)病死率為2.22％，全世界約有800萬(wàn)例死亡與精神心理障礙有關(guān)。
對(duì)臨床醫(yī)生而言，最重要的是明確精神心理異常對(duì)心血管病患者臨床終點(diǎn)的影響并選擇合適的藥物治療，所選藥物既不至于潛在地影響心血管系統(tǒng)又能有效控制精神心理異常。同時(shí)，及時(shí)邀請(qǐng)精神科醫(yī)生會(huì)診并提供正確的會(huì)診意見(jiàn)、給予安全有效的治療藥物是非常重要的。
本文將著重介紹常見(jiàn)的精神心理異常如焦慮、抑郁與CVD的關(guān)系，治療精神心理異常的藥物，以及這些藥物所致的的心血管不良反應(yīng)、藥物之間的相互作用等，以期引起臨床醫(yī)生足夠的重視。
焦慮抑郁與心血管疾病的關(guān)系及治療進(jìn)展
精神心理因素與CVD的關(guān)聯(lián)及其病理生理機(jī)制
眾所周知，CVD是危害人類(lèi)健康的頭號(hào)殺手，吸煙、血脂異常、高血壓、糖尿病、肥胖、缺乏鍛煉、蔬菜水果攝入不足、酗酒以及焦慮抑郁等都是CVD的危險(xiǎn)因素，在心血管病的發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用。
研究表明，一些心理因素如焦慮、抑郁、A型性格等不但與CVD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而且影響CVD的臨床預(yù)后。抑郁癥與行為和生理異常均有關(guān)聯(lián)，抑郁癥患者更易出現(xiàn)不健康的行為方式且治療的依從性差，抑郁癥患者可能出現(xiàn)高皮質(zhì)激素血癥且對(duì)促皮質(zhì)激素釋放激素的反應(yīng)異常。也有報(bào)道表明，抑郁癥患者因凝血因子Ⅳ因子以及β甲狀腺球蛋白分泌與釋放異常而導(dǎo)致血小板功能異常。這些生理變化可能是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的原因。此外，臨床還發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的心率變異性異常，這可能使心律失常的發(fā)生增加。
01急性應(yīng)激與CVD
急性應(yīng)激是目前研究最多的一種精神心理狀態(tài)，急性應(yīng)激突發(fā)的自然災(zāi)害如地震、暴風(fēng)雪等或突然增加社會(huì)壓力因素，常常使得急性心肌梗死、心臟猝死和心臟死亡呈上升趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，與“9·11事件”前幾周和前一年同期相比，在9·11之后的幾周，心律失常事件增加了兩倍多；1989年舊金山地震、1981年雅典地震和1995年日本地震，使得CVD患者的心臟死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，影響心血管系統(tǒng)的生理功能。交感神經(jīng)系統(tǒng)急性應(yīng)激可導(dǎo)致心律失常、內(nèi)皮功能紊亂、血小板活化等一系列生理功能的改變。部分病理生理效應(yīng)與血壓上升、心率增加有關(guān)，且參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。冠狀動(dòng)脈血流異常也有其他機(jī)制的參與，如一氧化氮合酶途徑等。見(jiàn)圖1。
焦慮抑郁與心血管疾病的關(guān)系及治療進(jìn)展
注：刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)可引起多種生理效應(yīng)，影響心率、血壓和血管內(nèi)皮功能。急性應(yīng)激可導(dǎo)致心肌缺血、心律失常，并使得冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的易損性增加
圖1急性應(yīng)激的病理生理效應(yīng)
炎癥與冠狀動(dòng)脈斑塊的形成以及抑郁有著千絲萬(wàn)縷的關(guān)聯(lián)，這些炎癥因子包括C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6等。多種機(jī)制參與了CVD與精神心理異常的雙向關(guān)聯(lián)，因此臨床醫(yī)生在治療用藥過(guò)程中應(yīng)該考慮到患者的CVD與精神心理異常的關(guān)系，給患者制定最優(yōu)化的治療方案。
02抑郁與CVD
抑郁癥患者可表現(xiàn)為從亞臨床抑郁癥狀到完全的、重度的抑郁。尤其是應(yīng)識(shí)別抑郁癥患者的癥狀，這些癥狀多會(huì)影響患者正常的生活。諸多研究表明，CVD患者發(fā)生抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高3倍，抑郁癥患者新發(fā)CVD、冠心病加重或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加80%。因此，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)建議將抑郁癥列為冠心病主要的危險(xiǎn)因素之一。此外，抑郁癥常見(jiàn)于心絞痛的患者，且這些患者發(fā)生心肌梗死、卒中、猝死和心房顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。由此可見(jiàn)，抑郁癥與CVD的關(guān)系是雙向的，抑郁癥會(huì)增加CVD的風(fēng)險(xiǎn)，CVD也會(huì)增加抑郁癥的發(fā)病率。因此，增強(qiáng)對(duì)抑郁癥的認(rèn)知尤為重要，17%～45%的心肌梗死患者會(huì)出現(xiàn)抑郁癥，有些心肌梗死后的患者其抑郁癥的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)數(shù)月。貝克抑郁自評(píng)量表測(cè)量發(fā)現(xiàn)，抑郁癥越嚴(yán)重，冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)越高，急性心肌梗死患者抑郁癥的發(fā)生率是無(wú)心肌梗死患者的3倍，中重度抑郁癥患者發(fā)生心臟性猝死的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)心肌梗死患者的3倍。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)前出現(xiàn)中度至重度抑郁，以及手術(shù)后持續(xù)抑郁則使得患者在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后10年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。
由于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）通常用于冠心病患者的抗抑郁治療，同時(shí)這些患者也可能接受了抗血小板藥物的治療，因此SSRI與阿司匹林和/或氯吡格雷的潛在相互作用值得注意。最近對(duì)27000例住院患者進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用阿司匹林相比，當(dāng)SSRI與阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)合使用時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，氯吡格雷聯(lián)合SSRI或雙聯(lián)抗血小板治療聯(lián)合SSRI的風(fēng)險(xiǎn)最高。相比之下，SSRI也與血小板黏附增加、血栓形成有關(guān)。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)了解抗抑郁藥物與抗血小板藥物合用時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)，并仔細(xì)監(jiān)測(cè)這些患者的出血事件。
03焦慮與CVD
有幾項(xiàng)研究對(duì)焦慮以及焦慮癥狀增加冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估與分析。在一個(gè)由49321例18～20歲瑞典男性組成的隊(duì)列中，研究人員進(jìn)行了為期37年的追蹤研究，發(fā)現(xiàn)焦慮使冠心病和急性心肌梗死的患病風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍。此外，薈萃分析表明，在改善了其他背景因素和健康行為后，焦慮與冠心病以及心臟性猝死有較高的相關(guān)性。需要指出的是，有些患者同時(shí)存在抑郁和焦慮癥狀，且這些患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)高于單純的抑郁癥患者或焦慮癥患者。相比之下，對(duì)于女性缺血性心臟病患者的評(píng)估發(fā)現(xiàn)，抑郁狀態(tài)和焦慮狀態(tài)在預(yù)測(cè)冠心病事件的價(jià)值方面有所不同，女性患者在處于抑郁狀態(tài)并伴有低水平的焦慮狀態(tài)時(shí)，其冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加；也有研究認(rèn)為，焦慮會(huì)降低女性患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。
由于苯二氮?類(lèi)藥物（BZD）是最常用的抗焦慮藥物，而大多數(shù)冠心病患者可能正在接受他汀類(lèi)藥物治療，因此了解藥物與藥物之間的相互作用非常重要。細(xì)胞色素酶（CYP）3A4在肝臟中含量豐富，臨床上60%的處方藥物在體內(nèi)的代謝與CYP3A4有關(guān)。阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀經(jīng)由CYP3A4代謝。氟伐他汀主要由CYP2C9代謝（約60%），而普伐他汀則由于其高親水性而與CYP代謝無(wú)關(guān)。咪唑達(dá)侖常被用作鎮(zhèn)靜。咪唑達(dá)侖是CYP3A4的底物，任何CYP3A4抑制劑都會(huì)影響咪唑達(dá)侖的代謝，從而導(dǎo)致鎮(zhèn)靜作用的時(shí)限延長(zhǎng)。如果同時(shí)還服用了阿托伐他汀則可使咪唑達(dá)侖總的血漿清除率降低33%。
04憤怒和敵意與CVD
薈萃分析表明，經(jīng)過(guò)比較健康人群和心臟病患者受試者，發(fā)現(xiàn)憤怒和敵意程度越高，心臟病患者的預(yù)后越差。即使是身體健康的受試者，如其憤怒和敵意程度越高，則患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)就越大。心臟病患者有易怒和敵對(duì)情緒的其預(yù)后較差。有趣的是，在健康受試者中，與憤怒和敵意相關(guān)的冠心病風(fēng)險(xiǎn)男性高于女性；另一項(xiàng)研究表明，更多的體育活動(dòng)和憤怒情緒使得植入性心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）的心臟病患者放電頻率增加。災(zāi)難性事件造成的精神壓力、競(jìng)爭(zhēng)激烈的體育賽事會(huì)增加心律失常、心肌缺血和心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。而一些長(zhǎng)期慢性存在的因素，如工作壓力大、婚姻不幸福，則會(huì)出現(xiàn)血壓升高、凝血系統(tǒng)異常從而增加發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。
05慢性壓力與CVD
研究者們?cè)谝豁?xiàng)針對(duì)男性的薈萃分析中廣泛研究了與工作相關(guān)的壓力（如低決策空間和高工作要求）。研究者們發(fā)現(xiàn)，高心理需求、缺乏社會(huì)支持和疲勞與缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而付出與回報(bào)不成比例、工作缺乏安全感和工作時(shí)間長(zhǎng)則似乎與CVD關(guān)聯(lián)并不明顯。但復(fù)雜的人際關(guān)系會(huì)使冠心病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。
06壓力反應(yīng)與CVD
壓力反應(yīng)如公開(kāi)演講或勞神費(fèi)力的工作任務(wù)也與CVD有關(guān)。Chida等對(duì)心理壓力所致的生理反應(yīng)進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)更強(qiáng)的反應(yīng)性和更慢的壓力恢復(fù)過(guò)程與較糟糕的心血管結(jié)局相關(guān)。在這項(xiàng)薈萃分析中還發(fā)現(xiàn)，壓力反應(yīng)越強(qiáng)，高血壓患者內(nèi)中膜增厚的風(fēng)險(xiǎn)越大。此外，劇烈的體力活動(dòng)和緊張的精神活動(dòng)是心肌缺血的預(yù)測(cè)因素。當(dāng)心臟病患者出現(xiàn)緊張、悲傷或沮喪時(shí)，他們心肌缺血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍。
07性格與CVD
A型行為的特征是野心勃勃、好競(jìng)爭(zhēng)、喜歡趕時(shí)間節(jié)點(diǎn)、有敵對(duì)情緒。關(guān)于A型人格與CVD高風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的研究顯示了不同的結(jié)果。一些研究顯示出更高的風(fēng)險(xiǎn)，但另一些沒(méi)有。似乎A型人格中的敵對(duì)情緒是CVD風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)因子。D型人格是高負(fù)面情緒和不被社會(huì)認(rèn)同的綜合表現(xiàn)。這些特征與CVD的危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，但被認(rèn)為會(huì)使得心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加近2倍。
精神疾病治療方法與CVD事件的相關(guān)性
1.非藥物治療
在改善心血管事件終點(diǎn)事件的研究中發(fā)現(xiàn)，心理治療或行為干預(yù)研究得出的結(jié)論并不一致。一些研究報(bào)道認(rèn)為，心理干預(yù)沒(méi)有獲益，而其他報(bào)道則聲稱(chēng)減少70%的CVD病死率。
斯德哥爾摩婦女冠心病干預(yù)試驗(yàn)研究表明，接受心理和行為干預(yù)的治療組相比對(duì)照組，其病死率降低近1/3。另一項(xiàng)研究表明，進(jìn)行應(yīng)激管理的患者在精神應(yīng)激期間心肌缺血的發(fā)生率和隨訪(fǎng)期間心臟事件的發(fā)生率明顯下降。此外，壓力管理能降低75%的心血管風(fēng)險(xiǎn)，而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能降低30%的心血管風(fēng)險(xiǎn)。
2.藥物治療
（1）抗抑郁藥
單胺氧化酶抑制劑是第一代抗抑郁藥物。由于其嚴(yán)重的不良反應(yīng)如發(fā)作性高血壓等限制了這類(lèi)藥物的使用。新型的抗抑郁藥物包括4類(lèi)：SSRI、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物（TCA）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）以及其他類(lèi)抗抑郁藥物。SSRI在治療水平上有可能輕微延長(zhǎng)校正后的QT間期，如果超推薦劑量使用該類(lèi)藥物則QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。其風(fēng)險(xiǎn)不僅包括校正QT間期的顯著延長(zhǎng)，還包括室性心律失常和低血壓發(fā)病率增高。SSRI類(lèi)藥物的獲益不僅僅是抗抑郁，SSRI的多效性效應(yīng)包括舍曲林改善心率變異性和帕羅西汀改善迷走神經(jīng)功能。此外，舍曲林可能具有抗炎作用，降低C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素6水平。
SNRI藥物包括文拉法辛、度洛西汀、德文拉法辛和左旋咪唑嗪。這些藥物抑制去甲腎上腺素從突觸間隙的再攝取，使得心臟交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速、高血壓和心律失常等不良反應(yīng)，尤其是在高劑量時(shí)。因此，如果開(kāi)始服用SNRI，正在接受抗高血壓治療的患者應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)血壓。
TCA是最古老的抑郁癥治療藥物之一，包括阿米替林、地西帕明、多西平、亞米帕明、克羅米帕明和去三替林。這些都可能導(dǎo)致QRS波時(shí)限明顯延長(zhǎng)和校正的QT間期增加，并具有抗膽堿能的不良反應(yīng)，并有致心律失常的不良反應(yīng)，包括室性心動(dòng)過(guò)速和心房顫動(dòng)等。因此，合并室性心律失常的CVD患者不應(yīng)使用TCA進(jìn)行治療。
其他抗抑郁藥物包括安非他酮、曲唑酮、尼法唑酮、沃替西汀、維拉唑酮、丁螺環(huán)酮和米氮平等。安非他酮在合并抑郁癥的CVD患者中的應(yīng)用已得到很好的證實(shí)。雖然確切的機(jī)制尚不清楚，可能是通過(guò)對(duì)去甲腎上腺素能和多巴胺的影響而發(fā)揮抗抑郁的作用。
（2）抗焦慮藥
（3）β受體阻斷劑
精神科藥物與心血管藥物之間的相互作用
藥物與藥物之間的相互作用是指由于同時(shí)服用某些藥物使得藥物的藥效學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)特征發(fā)生了變化，從而導(dǎo)致藥物的不良反應(yīng)或兩種藥物的療效發(fā)生變化的臨床事件。
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注：SSRI為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，SNRI為去甲腎上腺素再攝取抑制劑，TCA為三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物，BZD為苯二氮?類(lèi)藥物
因?yàn)榇蠖鄶?shù)動(dòng)力學(xué)藥物與藥物相互作用涉及到CYP酶系。這種酶至少有40種，但其中有6種似乎承擔(dān)了90%的藥物代謝如：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4等。因此，任何誘導(dǎo)或阻斷CYP酶活性的藥物都有可能改變其他藥物的代謝，并可能減弱或增強(qiáng)其作用。表1列出了經(jīng)批準(zhǔn)用于治療焦慮和抑郁的精神藥物，以及按CYP相互作用類(lèi)型劃分的心血管科藥物。這張表雖然列出了較常見(jiàn)的藥物，但尚不詳盡，建議臨床醫(yī)生仔細(xì)閱讀這些處方藥物的藥品說(shuō)明書(shū)，并在需要時(shí)咨詢(xún)藥學(xué)專(zhuān)家。此外，美國(guó)食品和藥物管理局、制藥公司的網(wǎng)站也提供藥品說(shuō)明書(shū)以及藥物與藥物相互作用的信息。研究發(fā)現(xiàn)，37%的心血管病患者接受了精神藥物處方，25%的精神病患者同時(shí)服用精神藥物和心血管藥物。其中，抗抑郁藥最常見(jiàn)（如米氮平），其次是抗精神病藥（44%）和抗焦慮藥（28%）。在心血管藥物治療領(lǐng)域，大約一半的患者在使用利尿劑，近一半的患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。因此，臨床醫(yī)生必須認(rèn)識(shí)到藥物與藥物的相互作用，尤其是針對(duì)老年心血管病患者。
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臨床醫(yī)生需要同時(shí)開(kāi)具精神藥物和心臟藥物時(shí)建議：
（1）仔細(xì)監(jiān)測(cè)血壓，特別是老年患者，避免直立性低血壓，否則可能加重心絞痛。
（2）急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者使用抗抑郁藥物的臨床證據(jù)并不充分，建議在開(kāi)始抗抑郁治療前咨詢(xún)精神科專(zhuān)家。
（3）選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類(lèi)藥物因其較低的心臟毒性而受到青睞，對(duì)于慢性穩(wěn)定型心力衰竭，5-羥色胺再攝取抑制劑類(lèi)藥物是安全的。當(dāng)劑量不確定時(shí)，咨詢(xún)心理健康專(zhuān)家。
（4）在心力衰竭患者中，使用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物等藥物可避免低血壓發(fā)作。
（5）合并心律失常的患者避免使用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物，因?yàn)樗鼈兛赡軐?dǎo)致更嚴(yán)重的心律失常。
（6）中長(zhǎng)效苯二氮?類(lèi)藥物可作為抗焦慮藥物用于伴有心臟藥物的患者，但應(yīng)定期評(píng)估其安全性和有效性。
（7）丁螺環(huán)酮是一種非成癮性的抗焦慮藥物，可長(zhǎng)期使用，目前沒(méi)有明顯的心血管藥物不良事件報(bào)導(dǎo)。
（8）臨床醫(yī)生在不確定劑量和潛在的藥物-藥物相互作用時(shí)可尋求臨床藥師的建議或咨詢(xún)精神科醫(yī)生。
《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)》2019年19期第17版
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