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患者，女，35歲，已婚，0-1-0-0；因“血壓升高4年，停經26+周，耳鳴及血壓控制欠佳1天”入院。

現病史：

患者平素月經規則，周期28-30天，經期4-5天，量中，無痛經。末次月經2021年11月8日。4年前妊娠時發生重度子癇前期并在產后隨訪血壓一直未恢復正常，考慮慢性高血壓（詳見既往史）。停經1+月診斷“早孕”，停經7周曾出現少量間斷陰道流血3次，診斷“先兆流產”，予中藥保胎治療，同時因患者既往有“重度子癇前期病史、慢性高血壓、APS”等高危因素，開始予阿司匹林片75mg 1次/日口服+低分子肝素鈣注射液針4100U 1次/日皮下注射治療。停經12+周NT 1.1mm，鼻骨可見，PLGF僅17 pg/mL，17+周查NIPT低風險，未行羊水穿刺。停經18+周開始自覺胎動。

停經20+周發現血壓較前升高，胎兒生長緩慢，PLGF 25 pg/mL仍很低，遂收住入院，予硫酸鎂靜滴解痙，增加拉貝洛爾用量至50mg 2次/日口服降壓（原劑量為25mg口服2次/日），阿司匹林片和低分子肝素鈣注射液治療同前，4天后出院，出院后監測血壓波動于101-140/67-90mmHg。

停經23+周門診就診時再次發現血壓控制欠佳，最高達161/102mmHg，再次予以住院監測及管理病情，予硫酸鎂針靜滴解痙，調整拉貝洛爾片用量至100mg q8h口服降壓，阿司匹林片用量調整至100mg 1次/日口服，低分子肝素鈣注射液針4100U 1次/日皮下注射用法同前；共治療5天后出院。出院后監測血壓波動于130-160/70-90mmHg。

停經26+1周再次出現血壓明顯波動，最高血壓達190/110mmHg，患者自覺耳鳴，無胸悶胸痛，無頭暈頭痛，無眼花，無視物模糊，雙下肢無浮腫，當時未就診，復測血壓降至160/90mmHg，未重視。3天后、即停經26+4周，急診就診測血壓達161/108mmHg，胎心136次/分，胎動好，尿蛋白（-），胎兒已經連續3周生長停滯，為進一步控制病情而收住入院。

既往史：

2018年曾因“重度子癇前期、HELLP綜合征”在杭州某三甲醫院于孕28周行子宮下段剖宮產術終止妊娠，活產一女嬰，890g，出現多種早產兒并發癥，出生后4月因嚴重壞死性小腸炎死亡；產婦術后并發腔隙性腦梗塞，心功能不良、腎功能不良，經在ICU住院近一月后出院。產后隨訪血壓一直未恢復正常，遂診斷“慢性高血壓”，內科就診予以苯磺酸氨氯地平片1片 口服2次/日降壓治療，平時血壓可控制在120-140/85-90mmHg；孕前1月余改為拉貝洛爾片25mg 2次/日口服降壓治療，血壓控制在120-130/70-80mmHg，平時無頭暈頭痛，無視物模糊，無胸悶氣促，無雙下肢浮腫等不適。

一般查體：

體溫：36.8℃，脈搏：88次/分，呼吸：18次/分，血壓：175/108mmHg；體重61KG,心肺聽診無殊，無明顯病理征引出。雙下肢輕度水腫。

產科檢查：

骨盆外測量因疤痕子宮未測，胎位LOA，胎心135次/分，估計胎兒體重800克，宮底高24cm，腹圍91cm，先露頭，胎位銜接浮，宮縮無，陰道檢查未行，胎膜未破。

輔助檢查：

入院當天本院超聲檢查示：胎位LOA，胎心136次／分，胎動可及，雙頂徑6.2cm，股骨長4.3cm，胎盤前壁GrⅠ級，羊水指數11.5cm，臍動脈S/D比值5.4-5.5，PI1.57，孕母宮腔內見寬約0.3cm強回聲帶，連與子宮前后壁。診斷結果：宮內孕，單活胎，觀察期間胎兒臍動脈S/D比值：5.4-5.5，孕母宮腔粘連帶可能。尿蛋白陰性。

入院后查血常規、血生化、凝血功能未見明顯異常，血小板132*10^9/L，胎盤生長因子(PLGF) 24pg/mL。

初步診斷：

胎兒窘迫？胎兒生長受限，慢性高血壓并發子癇前期，妊娠合并子宮瘢痕，孕2次，產1次，孕26+周，高齡經產婦妊娠監督，不良孕產個人史，腦梗死個人史。

診療計劃：

1.予以子癇前期護理常規，監測血壓變化及患者不適主訴，注意胎心胎動及胎兒生長發育情況。

2.予硫酸鎂靜滴解痙治療，根據血壓情況選擇合適的降壓藥物控制血壓。

3.完善其他檢查，如24小時尿蛋白定量、頭顱MRI等，全面評估患者病情，適時終止妊娠。

予子癇前期護理常規，入院當天（5月13日）因血壓高予以尼卡地平注射液10mg加入生理鹽水40ml微泵靜推3ml/h降壓治療，血壓控制在140-158/90-110mmHg。

入院第2天（5月14日）起改為拉貝洛爾片150mg口服q8h+苯磺酸氨氯地平片1片口服qd降壓；另予硫酸鎂針30-40ml靜滴每日1次解痙5天，地塞米松針6mg肌注q12h促胎肺成熟治療，絡安命針靜滴營養支持，阿司匹林片100mg 口服1次/日，低分子肝素鈣注射液針4100U 皮下注射1次/日等治療。入院次日獲24小時尿蛋白定量結果為0.638g。以上處理后血壓基本平穩，偶有夜間升高至179/102mmHg，需要間歇性使用尼卡地平注射液靜脈微泵維持3ml/h降壓治療，多數時間血壓控制在132-166/86-100mmHg。

入院第5天（5月17日）血壓波動于129-179/83-110mmHg，調整降壓藥物，改拉貝洛爾片150mg口服q8h+硝苯地平控釋片1片口服qd降壓，血壓較高時需要予以硝苯地平1片臨時口服加強降壓。

入院第8天（5月20日）超聲檢查：胎位RSP，胎心134次/分，胎動可及，雙頂徑6.3cm，頭圍23.3cm，股骨長4.4cm，腹圍20.7cm，胎盤前壁Gr0級，羊水指數11.2cm，臍動脈S/D比值4.7-5.9，PI:1.43-1.57，對比1周前胎兒幾乎無生長。因夜間血壓仍反復偏高，最高達176/112mmHg，調整降壓治療為拉貝洛爾片100mg口服q8h+硝苯地平控釋片2片口服qd降壓，又啟用硫酸鎂40ml加入液體500ml靜滴解痙治療。

入院第11天（5月23日）復查血常規：白細胞計數6.2*10^9/L，紅細胞計數3.64*10^12/L，血紅蛋白115g/L，血小板計數105*10^9/L，中性粒細胞分類56.7%，復查24小時尿蛋白定量：1.960g。余肝腎功能及凝血功能未見明顯異常。胎盤生長因子(PLGF) 38pg/mL。血小板結果雖在正常范圍內但呈下降趨勢，予停用阿司匹林片口服。

入院第13天（5月25日）起，患者反復自覺耳鳴，并有加重趨勢，無頭痛眼花、視物模糊，監測血壓波動于138-180/86-118mmHg，當天晚上血壓增高，胎心一度聽不清，遂決定于次日擇期剖宮產終止妊娠。

于入院第14天（5月26日）早上在持續性硬膜外麻醉下行子宮下段剖宮產術。術中見少量腹水。牽引胎足娩一男嬰，體重750g，Apgar評分8-8分，無臍帶繞頸繞體；羊水200ml，I°混濁；胎盤自娩，大小約15*9*1cm，胎膜黃染。臍帶長約60cm，偏細。胎盤臺下稱重200g，送病檢。術中出血共200ml，腹壁皮下組織極易滲血，予減張加固縫合。 

術后處理：術后予明可欣針1.5g靜滴1次預防感染；硝苯地平片10mg q8h口服+拉貝洛爾片100mg q8h口服降壓；益母草注射液2ml 2次/日肌注促進子宮復舊；次日復查血尿常規、血生化、血D-二聚體等；根據VTE高危評分，術后24小時起予低分子肝素鈣注射液針4100U 皮下注射1次/日預防血栓形成。當日術后控制補液量共約1000ml。

術后當日下午血壓波動于154-172/100-108mmHg，遂使用尼卡地平注射液10mg加入生理鹽水40ml微泵靜推3-6ml/h降壓治療。

術后次日（5月27日）復查血常規：白細胞計數10.2*10^9/L，紅細胞計數3.78*10^12/L，血紅蛋白120g/L，血小板計數101*10^9/L，中性粒細胞分類68.6%，超敏C-反應蛋白15.4mg/L，肝腎功能及凝血功能未見明顯異常。遂停用抗生素預防感染，繼續硝苯地平片10mg q8h口服+拉貝洛爾片100mg q8h口服降壓，血壓波動于98-170/68-106mmHg。

術后第4天（5月30日）因血壓波動于139-183/91-122mmHg、控制欠佳，再改硝苯地平控釋片1片qd口服+拉貝洛爾片100mg q6h口服降壓；耳鳴癥狀持續至術后5天左右明顯好轉。

術后第6天（6月1日）復查頭顱MRI平掃示：腦中線結構居中。雙側大腦卵圓區見多發大小不一斑點狀稍長T2信號影，邊緣尚清，周圍無明顯水腫改變。雙側腦室、腦池無明顯擴大。診斷結果：雙側大腦多發缺血灶。因血壓波動于：146-174 / 96-112mmHg，改硝苯地平控釋片2片qd口服+拉貝洛爾片150mg q6h口服降壓，后血壓波動于140-161/91-102mmHg。

術后第7天（6月2日）病情平穩出院。

出院診斷：

孕2產2，孕28+周， 慢性高血壓并發重度子癇前期，胎兒窘迫，胎兒生長受限，臀先露，妊娠合并子宮瘢痕，高齡經產婦妊娠監督，不良孕產個人史，腦梗死個人史。

出院醫囑：

1.注意監測血壓變化，頭痛頭暈、眼花乏力等不適隨診，心內科定期隨訪。

2.帶回降壓藥，根據血壓調整用藥。

3.注意休息，適當活動，警惕產褥期栓塞性疾病發生，如有異常及時相關科室就診。

子癇前期是妊娠期特有的累及多系統的疾病，以高血壓和蛋白尿為主要特征，是目前僅次于產后出血的導致孕產婦死亡的第二大原因。但子癇前期的定義又是在動態變化的，隨著對該病的認識不斷增進，該病的定義也在不斷更新。目前國際認可的是由國際妊娠期高血壓疾病協會（International Society fo the Study of Hypertension in pregnancy,ISSHP）提出的定義^[1]：既往血壓正常的孕婦在孕20周后（含孕20周）出現至少2次收縮壓≥140mmHg（1mmHg=0.133kPa）和/或舒張壓≥90mmHg（間隔4小時以上），且伴有至少一項以下新發情況：

（1）蛋白尿（即尿蛋白/肌酐≥30mg/mol或尿蛋白≥300mg/24h；或尿蛋白≥2+）。

（2）母體其他器官功能不全，包括：急性腎損傷（肌酐≥90μmol/L；1mg/dL）；肝臟受累（轉氨酶升高，如丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶≥40U/L）伴或不伴上腹痛；神經系統癥狀（如子癇、精神狀態改變、失明、卒中、陣攣、嚴重頭痛和持續性視物模糊）；血液系統受累[血小板減少（血小板計數＜150000μl）、彌散性血管內凝血和溶血]。

（3）子宮-胎盤功能障礙（如胎兒生長受限、臍動脈血流異常或胎死宮內）。

一般人群中子癇前期的發病率約4.6%，主要發生于34周后；但相對少見的早發型子癇前期，常常起病急驟、進展迅速，發生時間更早，如本病例20周即開始，更是導致母兒不良結局的重要妊娠并發癥之一。一旦這些早發型患者在初次發生子癇前期時未能夠及時治療并獲得良好結局，那么再次妊娠的風險將大大增加。因為子癇前期呈現出明顯的復發傾向和隨妊娠次數增加而加重的傾向。Hernandez-Diaz等^[2]的一項大樣本研究資料提示，孕婦子癇前期的患病率為3.O％，初產婦為4.1％ ，經產婦為1.7％；無子癇前期病史的經產婦再次妊娠子癇前期發生概率為1％ ，有1次子癇前期病史的經產婦子癇前期復發概率為14.7％ ，有2次子癇前期病史的經產婦其復發概率為31.9％。Kamravamanesh M等^[3]的研究也顯示，前次妊娠患有子癇前期者再次妊娠后患有子癇前期的概率約為8%～9%，而前次孕中期有嚴重子癇前期表現的婦女再次妊娠嚴重子癇前期再發比例為25%～65%。因此，具有子癇前期病史的個體無疑是子癇前期預防與管理工作的重中之重。

即使圍產醫學界多年來一直致力于研究引起和影響子癇前期發病的原因與因素，目前為止子癇前期的發病機制仍然未得到充分解答。當前比較公認的觀點是，子癇前期是一種由多種臨床因素導致、多通道共同作用引起的綜合征。各種不同因素可產生交互作用和影響，并進而呈現出個體不同的發病機制和致病通路。所以，對于子癇前期的預測、預防與管理必須強調個體化原則。

通過風險因素識別子癇前期發病的高危人群是子癇前期預測的基礎。目前已知的風險因素包括了母體基礎狀況和疾病、遺傳異質性、既往不良妊娠史（尤其是伴有胎盤早剝、死胎等嚴重并發癥的子癇前期患病史）、此次妊娠期不良環境和飲食營養狀況、胎盤-胎兒疾病等^[4]。而國內的兩項研究則表明，再次妊娠年齡、妊娠間隔時間、是否正規產檢、孕期體質量增加、BMI、高脂血癥、胎兒生長受限和母系家族史、前次妊娠PE發病孕周和終止孕周、合并慢性高血壓等因素均與子癇前期再發密切相關；尤其是再次妊娠時的年齡(≥35歲)、再次妊娠孕前超重及肥胖(BMI≥24 kg/m^2)、兩次妊娠間隔時間(≥5年)、胎兒生長受限可能是預測子癇前期復發的獨立危險因素^[5,6]。對照本例病例除BMI外，其他高危因素均存在，顯然再發可能極大，管理風險增高。

目前對于子癇前期預測的探索是研究熱點之一。鑒于胎盤功能障礙是發生子癇前期的重要病理基礎，因此，眾多與胎盤相關的生化因子和指標常被用于預測子癇前期發生的研究。目前已知的包括可溶性血管內皮生長因子受體1（soluble fms-like tyrosine kinase-1,sFlt-1）、胎盤生長因子（placenta growth factor, PlGF）、可溶性內皮因子（soluble endoglin, sEng）、激活素A、抑制素A、妊娠相關血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein A,PAPP-A）、脂質過氧化物及抗氧化物、炎癥和免疫相關因子、凝血及纖溶相關因子和微小RNA（miRNA）等。基因測序和蛋白組學技術也為子癇前期預測提供了新的研究方向。不過，以上指標的相關研究多數樣本量不大，因此目前尚缺乏確定有效的預測指標和方案,但觀點較為一致的是PlGF對預測再發與嚴重程度有價值，本例也證實此觀點。鑒于子癇前期的異質性特點，對子癇前期不同特定人群進行針對性篩查，可能是更可行的方案^[7]。

既往在預防子癇前期發生的研究中，飲食調控（包括低鹽和鈣劑補充）、抗氧化劑（維生素C和維生素E）的補充、抗凝劑（阿司匹林、低分子肝素）等的使用都曾受到關注。但不可否認的是，在子癇前期發生的預防中，小劑量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）的使用是不可逾越的里程碑式事件。美國、加拿大、澳大利亞、英國及中國等眾多國家學術組織均已將LDA預防子癇前期寫入相關指南。但不同國家指南中對于LDA使用的風險人群、起始孕周、劑量及用藥時限等的描述均不盡相同。我國關于妊娠期高血壓疾病診治指南^[8]中，推薦低鈣攝入人群（＜600mg/d）口服鈣劑補充、量至少為1g/d以預防子癇前期。另外，對于存在子癇前期復發風險如存在子癇前期病史、尤其是較早發生的子癇前期史或重度子癇前期史的孕婦，及有胎盤疾病史如胎兒生長受限、胎盤早剝病史，和存在腎臟疾病及高凝狀況等子癇前期高危因素者，可以在妊娠早中期（妊娠12～16周）開始每天服用小劑量阿司匹林（50～150mg），并依據個體因素決定用藥時間，預防性應用可維持到妊娠26-28周。但2017年Poon等^[9]應用LDA預防子癇前期早產的研究表明，LDA組和安慰劑組中，慢性高血壓患者子癇前期早產的發生率分別為10.2％(5/49)和8.2％(5/61)，提示存在慢性高血壓者應用LDA不能預防子癇前期。

低分子肝素也被推薦可用于子癇前期的預防。它在妊娠早期和中期可以促進胎盤血管生成，有助于降低胎盤相關并發癥風險。有研究表明，對于既往由嚴重子癇前期病史的個體，再次妊娠時使用低分子肝素，可以顯著降低子癇前期、胎盤早剝和不明原因胎兒宮內死亡和新生兒低出生體重的風險^[10,11]。另外，基于氧化應激可能是子癇前期的發病的重要機制之一，維生素E和維生素C等抗氧化劑被認為也可通過清除體內自由基進而預防子癇前期。但通過補充維生素E和C來預防子癇前期的方法并沒有得到廣泛認可^[12,13]。關于鈣劑補充的效果也是如此，盡管有研究表明鈣劑補充可使子癇前期的發生風險降低55%，尤其對于低鈣攝入的孕婦和高危孕婦更為有效^[14]。此外，從子癇前期再發的風險因素推測，控制體重、堅持有氧鍛煉等也被認為可能對預防子癇前期具有積極的意義，臨床上確實通過預防減少了PE的再發或程度的減輕。但本病例可以說已經完全做到上述預防措施，但仍然發病，不過程度比第一次相對較輕，更說明該病例本身的嚴重性，也提醒我們子癇前期的預防策略尚有不確定性，與疾病的異質性和致病通路等可能均有關聯。因此已有學者提出應根據子癇前期患者的亞型和不同發病機理探討更精準的預防策略。

存在子癇前期病史的孕婦再次妊娠時的保健和管理應從詳細的孕前咨詢開始，以期發現高危因素，采取相應的預防措施以期改善妊娠結局^[15]。

1.孕前咨詢：

應系統回顧前次妊娠不良結局情況（胎盤早剝、胎死宮內、FGR、分娩孕周、嚴重并發癥）；對存在基礎疾病的患者，建議進行多學科會診，對基礎疾病進行評價和治療，良好控制基礎疾病。如前所述，較高的BMI是PE復發的高危因素，因此，對于肥胖和超重的患者，應鼓勵孕前進行減重，并推薦進行有氧運動改善孕婦的全身狀態。孕前建議從備孕開始口服葉酸，每天0.4mg。

2.早孕期管理：

常規產檢，行彩超核對孕周并確定胎兒數目；繼續葉酸補充，進行基礎的血液學實驗室檢查；對于低鈣攝入和低鈣血癥者可以從孕早期開始補充鈣劑。建議孕早中期開始口服LDA。如果患者合并系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、系統性硬化病等自身免疫性疾病及血栓形成傾向，可予以低分子肝素聯合LDA治療。對于合并慢性高血壓且使用降壓藥物的患者，需重視血壓的生理性波動，及時調整降壓藥物劑量。

3.中晚孕期管理：

注重監測子癇前期的相關臨床表現；推薦彩超測量子宮動脈血流。推薦20周之后應縮短常規產檢間隔，尤其需要關注子癇前期再發的預警信號，包括病理性水腫、體重過度增加、血壓處于正常高限（收縮壓131～139mmHg和/或舒張壓81～89mmHg）、血壓波動（相對性血壓升高）、胎兒生長受限趨勢、血小板計數呈下降趨勢及無原因的低蛋白血癥等，注意孕婦的自覺癥狀，必要時間歇性住院觀察和治療。持續收縮壓≥160mmHg、舒張壓≥110mmHg時要積極降壓以預防心腦血管并發癥^[8]。

4.終止妊娠：

子癇前期再發患者終止妊娠時機和方式需根據孕周、孕婦病情及胎兒情況等多方面綜合決定。孕婦因素和胎盤-胎兒因素的整體評估是終止妊娠的決定性因素，尤其需要個體化處理。總體而言，再發型子癇前期者病情常常會相對更為嚴重，這也與患者本身存在1項或多項高危因素有關。因此，在嚴密隨訪中一旦出現子癇前期的嚴重并發癥包括重度高血壓不可控制、高血壓腦病和腦血管意外、子癇、心功能衰竭、肺水腫、HELLP綜合征、DIC、胎盤早剝和FGR等，均需盡快終止妊娠。但存在復發性子癇前期并不是剖宮產指征，分娩方式需綜合各種產科因素決定^[8]。

5.產后處理：

重度子癇前期孕婦產后應繼續使用硫酸鎂至少24～48小時，注意預防產后子癇和遲發型子癇的發生。產后血壓仍偏高者，應及時使用降壓藥物，盡量控制血壓至≤150/100mmHg。注意監測及記錄產后出血量。應在孕婦重要器官功能穩定后方可出院。

子癇前期再發是考量產科醫師全面掌握圍產知識、并實施有效管理的疾病，在早發型子癇前期上如何平衡母嬰結局具有挑戰性。無疑，科學有序的管理是改善母兒結局的關鍵。利用風險因素、預測指標等及時發現高危患者，有效治療基礎疾病，及早應用預防性藥物，相信只要能從孕期多階段、多方面著手，實施高危分層和強調專科的精細化管理，必然可以降低子癇前期再發的概率和嚴重程度，為此類患者創造一個更為良好的預后。