1900 年前后，中國北方興起轟轟烈烈的“義和團運動”，他們的口號是“扶清滅洋”。
列強對此迅速采取了行動。1900 年６月，列強的八國聯軍首先攻陷了中國北方的海岸門戶大沽炮臺。３天之后，天津陷落。隨后，登陸的聯軍又以保護使館為名，向通州進發，而通州距大清帝國的都城北京不足２０公里。
慈禧終于坐不住了，她在 1900 年 6 月 20 日發布了宣戰書，還處死了一批不同意宣戰的大臣。然后朝廷的電報一封接一封地到達南方，要求各省封疆大吏率兵北上，共同消滅洋人。
這時候的李鴻章在廣州。開始時，他對于慈禧的幾次召他入京的命令，根本未予理會。李鴻章深知，國家憂患日深，軍力積弱日久，“若不量力而輕于一試，恐數千年文物之邦，從此已矣”。后來，李鴻章給朝廷發去一封電報，對朝廷“北上勤王”的圣旨的回答竟是如下八字：“此亂命也，粵不奉詔。”
自《馬關條約》以后，在清廷的一系列政治斗爭中，李鴻章被慈禧新重用的榮祿下過幾次絆兒。李鴻章對慈禧對待自己的態度有些心寒：危急的時候，她就找到自己；不需要的時候，就想不到甚至排斥自己。
這時候李鴻章的心境，已經和賦閑在賢良寺時大不相同了。那時候的李鴻章還覺得自己是在為朝廷背黑鍋，朝廷是知道自己的好的。后來，他發現自己竟落得個費力不討好的角色。
到這時候，李鴻章才算是徹底看透了政治斗爭的本質，他并不急于對慈禧的召喚有所表示。李鴻章已經摸透了慈禧太后的脾氣，他知道朝廷最后還是要議和，李鴻章已經厭倦了這種“打了就敗，敗了就賠錢割地，然后再被打”的惡性循環。
李鴻章真正關心的是，除了自己去打仗和簽字之外，還能夠做什么，還有沒有其他的策略。經過反復思考，李鴻章認為，目前最現實的問題就是保住東南大局不亂。他聯合兩江總督劉坤一、湖廣總督張之洞、閩浙總督許應揆、四川總督奎俊等，確定了共同抗旨以求東南互保的原則。他們的道理很簡單：如果中國的南方也發生動亂，那么亂了敵人的同時，肯定也要亂了自己。
雖然在以后很長時期內，這些人會被國人痛斥為一群“出賣民族利益的無恥之徒”，但在 1900 年的庚子巨禍中，是他們確保了中國南方半壁江山的穩定。
朝廷的電報再一封接一封地到達南方，要求李鴻章北上與洋人議和。清廷也摸透了李鴻章的心思，將李鴻章由兩廣總督重新調任為大清帝國封疆大吏中的最令人稱羨的職位——位極權重的直隸總督兼北洋大臣。慈禧的最后一紙任命是：“著李鴻章為全權大臣。”
1900 年 7 月 17 日，當７７歲的李鴻章在廣州登船準備北上的時候，南海知縣裴景福問他有什么辦法可以讓國家少受些損失，李鴻章感嘆道：“不能預料！惟有竭力磋磨，展緩年份，尚不知做得到否？吾尚有幾年？一日和尚一日鐘，鐘不鳴，和尚亦死矣！”李鴻章生命的最后一年，就是在這樣悲傷的心境中走完了他最后的路程。
1900 年８月 15 日，大清帝國都城北京淪陷，慈禧態后和光緒帝逃命。９月 29 日，李鴻章到達天津。此時這個年近耄耋的老者心情十分蒼涼，看到前來迎接自己的周馥時，居然忍不住落下了傷感的眼淚。李鴻章去了他曾經執政達２０多年的直隸總督府，在滿目瘡痍的天津城中，總督府已是一片廢墟。10 月 11 日，李鴻章到達北京。外國聯軍宣布除了“兩個小院落仍屬于清國政府管轄”之外，整個京城由各國軍隊分區占領。那兩個小院落一個是李鴻章居住的賢良寺，一個是參加與聯軍議和談判的慶親王的府邸。
11 月初，聯軍照會李鴻章和慶親王，提出議和談判的六項原則：懲辦禍首；禁止軍火輸入中國；索取賠款；使館駐扎衛兵；拆毀大沽炮臺；天津至大沽間駐扎洋兵，保障大沽與北京之間的交通安全。 這六項嚴重侮辱大清帝國國家主權的“原則”，令李鴻章看到列強猶如“虎狼群”，也意識到自己根本無法結束大清國的厄運。李鴻章能做的就只有日復一日地“竭力磋磨”——每次大家聚在一起討論問題的時候，“一切辯駁均由李鴻章陳詞”；每封給朝廷匯報情況的電報，也是李鴻章親自草擬。
李鴻章在拜會英、德公使后回賢良寺的路上受了風寒，于是舊病復發。李鴻章的故作拖延，使“漫天要價”的聯軍惱怒了，他們擬定的妄國占盡“中國財力兵力”的“議和大綱”終于出籠。
湖廣總督張之洞聯合南方的封疆大臣，力主萬萬不能在“議和大綱”上畫押。對“不明敵情”卻“局外論事”的張之洞，李鴻章十分惱火，他表示如果堅持不“畫押”，談判即刻便會破裂，結果只能是將大清國拖入無休止的戰亂——聯軍在京城屯兵數萬，有隨時擴大戰爭的能力。在這種危難之際，高談闊論并不能扭轉乾坤。
李鴻章病得臥床不起了。慶親王拿著“議和大綱”連連嘆氣，說這個大綱朝廷是不會同意的，他已經不知道怎么辦好了，還是請李鴻章想想辦法吧。李鴻章讓兒子傳出一句話說：社稷危亡之時，只要一句話就會導致談判破裂，希望太后上念祖宗，下為臣民，當機立斷！
由于“議和大綱”既沒有將慈禧列為禍首，又沒有讓她交出權力，于是朝廷給李鴻章回電：“敬念宗廟社稷，關系至重，不得不委曲求全。”最后，慈禧竟明白地說：“量中華之物力，結與國之歡心。”
1901 年１月 15 日，李鴻章和慶親王代表大清國在“議和大綱”上簽字。國人即刻指責道：“賣國者秦檜，誤國者李鴻章！” 李鴻章吐血了。知道自己已經時日不多，李鴻章想盡快結束談判，讓聯軍撤出京城，讓太后、皇上回京。可是，“議和大綱”簽字后，聯軍并沒有撤軍的跡象。各國的態度是：必須把賠款的數額定下來，必須親眼看到懲辦禍首。
關于懲辦禍首問題的談判耗盡了李鴻章最后的氣力，他無法接受皇親們在菜市口被洋人斬首，最終還是頂住了聯軍要求對皇親“正法”的壓力。接下來是賠款問題的談判，李鴻章已經沒有力氣與洋人爭來爭去了，他吐血已經吐到了“瀕危”的程度。只是，病中的李鴻章沒忘給張之洞傳話，說是電報每個字四角銀元實在太貴，要他不要再發“空論長電”，凡事可以摘要發出，以節省經費。
賠款問題，全部是由下級官員談的，結果是大清帝國賠款４億５千萬兩，分 39 年還清，年息４厘。列強的理由也是分明地強烈：４億５千萬中國人，“人均一兩，以示侮辱”。對此，朝廷的回電尤顯無恥：“應準照辦。”
1901 年９月７日，李鴻章代表大清帝國與 11 國簽訂了中國近代史上最為臭名昭著的不平等條約《辛丑條約》。簽字回來之后，李鴻章再一次大口地吐血——“紫黑色，有大塊”，“痰咳不支，飲食不進”。醫生診斷為：胃血管破裂。朝廷特給李鴻章放假 20 日，要他安心調理。
《辛丑條約》的談判長達 9 個月之久，李鴻章為之費盡了心血。
9 月 22 日，身在病榻之上的李鴻章，上奏《議和會同畫押折》，再呈朝廷以逆耳之忠言—— 臣等伏查近數十年內，每有一次構釁，必多一次吃虧。上年事變之來尤為倉促，創深痛巨，薄海驚心。今議和已成，大局稍定，仍希朝廷堅持定見，外修和好，內圖富強，或可漸有轉機，譬如多病之人，善自醫調，猶恐或傷元氣，若再好勇斗狠，必有性命之憂矣。 這一番話，真可謂畫龍點睛，字字珠璣。
