這部劇主要講述了獨孤伽羅，北周大司馬獨孤信的女兒，姿色秀麗，十四歲時嫁給隋文帝楊堅。同年父親政斗失敗被殺，家道中衰，獨孤伽羅保持低調謙恭作風。周隋交替之際，親自勸勉楊堅定下立隋大計，之后拜為隋王妃、隋王后，隋朝開國乃為皇后。獨孤皇后深度參與朝政，終身對隋文帝保持了強烈影響力，于開皇之治功不可沒，宮中并尊帝后為“二圣”。
大家都知道獨孤伽羅是獨孤家最受寵的小女兒，獨孤伽羅與楊堅在父母的安排下，結為夫妻，而宇文護一直將楊堅與獨孤伽羅視為眼中釘肉中刺，一只想找機會將她們二人解決掉，但一直都未能得手，隨著先皇的病逝新皇即將就要登基了，這時蓄謀已久的宇文護終于坐不住了。
他再次故技重施上演鴻門宴，之前宇文護就用過這招，他將大臣趙貴與獨孤信叫到家中，嘴上說是一起聚一聚，但卻以謀害朝廷重臣的罪名將這二人給綁了起來，如今宇文護又用這種手段，將楊堅的父親及其他德高望重的大臣邀請去了他家。楊堅和伽羅得知此事后非常著急，他怕歷史會再次重演。
于是獨孤伽羅與楊堅就一同去找了新皇宇文邕，宇文邕和伽羅自小青梅竹馬，本來是要娶伽羅的，但無奈他的婚姻由不得自己做主，成為了政治上的犧牲品，就此也錯過了獨孤伽羅，宇文邕看到伽羅和楊堅一起來了，還以為他們是來祝賀他當上新皇的，卻不曾想伽羅一張嘴就讓他去救人，這對宇文邕來說著實有點勉強。
不是宇文邕不愿意救，而是宇文護此時在朝中實力龐大，輕易還撼動不得，只能從長計議，而宇文邕目前才剛剛登基在朝中還沒有坐穩自己的地位，就算他去了也是胳膊擰不過大腿，說不定還會讓宇文護給氣回來，宇文邕自己也是心有余而力不足。
