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脆弱赤字腦

茱莉亞雙目緊閉地躺在保溫箱里,在安靜深沉的睡夢中微微抽搐著細弱的四肢。像其他在這個特護區的嬰兒一樣,她也被大堆的儀器所包圍。但是和她的小病友們不同的是,她沒有被包裹在溫暖的襁褓里。她的主治醫生――加州大學舊金山分校兒科醫院的醫生們――讓這個才幾天大的嬰兒的大部分身體裸露著,并且把她放在一個可以讓她的體溫降低到33.5 °C的藍色冷卻墊上。一個電極網絡被用醫用紗布固定在她頭上,這些電極可以傳遞電信號到附近的一臺電腦上,并由大衛·洛維奇(David Rowitch)密切監控著。

像茱莉亞(化名)一樣,美國有越來越多的嬰兒受到永久性腦損傷的威脅。這一趨勢是因為隨著醫學的進步,越來越多非常不成熟的早產兒(當然也包括如同茱莉亞一樣出生過程不順利的的足月兒)可以存活下來。但是這些進步的醫療手段只關注嬰兒的心肺功能,卻忽視了新生兒脆弱的腦。

洛維奇,是世界上為數不多的希望能采用基礎神經研究的成果來逆轉這一趨勢的新生兒專家。他和小兒神經學的主任唐娜·費列羅(Donna Ferriero)一起,在2006年建立了加州大學舊金山分校的新生兒腦研究所。兩年之后他們創辦了全美首個新生兒神經加護病房,就是朱莉亞現在沉睡著的地方。他們和其他科學家們正急切地將治療方法向臨床轉化,以彌補被他們稱作的“多年來對嬰兒腦損傷研究資助的不足”。

洛維奇說:“在過去的二十年間,沒有取得進展的事實讓人非常沮喪。事實上,幾乎沒有什么有意義的治療方法。而茱莉亞正在進行的實驗性的冷卻治療法就是有希望邁出的第一步。

整個舊金山灣甚至更遠些地區的醫生在檢查出生時有癲癇發作或其他缺氧癥狀的患兒時,都在鑒定適合這種治療的可能的候選人。(一旦確診)幾小時以內,患兒就會被送到加州大學舊金山分校的神經加護病房并被安置到冷卻墊上。在其后的幾天里,醫護人員在腦電圖儀上觀察患兒的腦部活動,監控癲癇發生的跡象。一臺攝像機記錄下患兒間歇性的睡眠。然后新生兒會被慢慢溫暖起來,并被放置在特制的保育箱里,進行核磁共振成像,技師將構建腦的掃描影象。出院后的許多年間,患兒還會定期回到加州大學舊金山分校進行復檢。

冷卻療法

如果一切順利,低溫治療將阻止腦損傷的進一步惡化。去年十月發表的一項在325個嬰兒中進行的研究表明:冷卻干預減輕了腦損傷的危險。在接受低溫治療的患兒之中,有44%存活下來的患兒沒有任何神經系統的異常情況,而在接受常規特護治療的對照組中,這個比例是28%。

這種治療方法是通過降低受損神經元的需氧量,從而使它們從損傷中逐漸恢復。加州大學舊金山分校從2008年七月起提供低溫療法,至今已經有80多個新生嬰兒接受了治療。目前,北美和全世界有越來越多的醫院向有腦損傷危險的新生兒提供此種低溫療法療法。

例如,根據一項2007年的研究數據,在英國有28%醫院的新生兒部向患兒提供此種療法,并且這個療法還在向歐洲其他國家以及諸如南非這樣不太富裕的國家傳播。然而,冷卻患兒的全身來保護其腦部,是一個笨方法。洛維奇預想將來能通過靶向特定的協調神經發育的分子來實現更精確的治療。

洛維奇發現嬰兒受損的腦部可能比醫生們原來料想的具有更大的恢復能力, 這最新的進展讓他研究的前景比較樂觀。現在洛維奇正與他在加州大學舊金山分校的合作者一起建立一個蛋白翻譯研究的項目,用以對受損傷和健康的發育中的人腦獲得更多的了解,然后試圖將這些發現轉化為治療方法。找到(治療方法)才將真正證明這個項目的必要性。

早產嬰兒的腦十分容易受到損傷,而這些損傷將會導致持續終身的并發癥

性格形成時期

在他接受醫生訓練的時候,洛維奇選擇了新生兒腦損傷作為研究方向。1990年,他在麻省波士頓的丹納-法博癌癥研究所建立他的第一個實驗室,他那時展開的研究項目很快在腦癌的分子機制方面有了重大的發現。他在丹納-法博的合作者查爾斯·斯代爾斯(Charles Stiles)說,洛維奇在和波士頓兒童醫院新生兒加護病房那些生病寶貝們在一起的時候最開心。

“大多數我認識的醫師-科學家都將他們必須完成的每年的一個月臨床任務視為畏途,但是大衛對此卻真的很期待。”斯代爾斯如此說道。“他喜歡做好清潔準備,然后花上整晚的時間在早產臨床特護病房里。他喜歡那些儀器,他愛那些小嬰兒。”

在那里,洛維奇見證了醫療護理天翻地覆的進步,這讓越來越多的早產兒得以幸存下來,甚至包括那些才24周大的早產兒。與此同時,輔助生殖技術常常會導致多胞胎的誕生,這也推動了早產率的上升,同80年代早期相比美國的早產率增長了36%。

在加州大學舊金山分校兒童醫院,大衛·洛維奇和進行低溫治療的早產嬰兒在一起。

隨著極度早產率的攀升,越來越多的孩子面臨著腦損傷的威脅,他們正在發育的器官無法運輸足夠的氧氣到腦部;20%在懷孕六個半月之前出生的嬰兒會受到中風和如腦癱等神經并發癥的威脅,約有半數患兒會有學習障礙和認知問題(注:腦癱是一種由腦損傷引起的運動障礙)。由這所造成的經濟負擔是非常巨大的:在美國,每個腦癱患者終身的治療和護理費用約有一百萬美元。

然而,對這些神經并發癥的了解卻無法跟上早產兒數目的增長。科學家們對腦的早期發育所知甚少,部分原因是由于失去孩子的父母們不愿意他們對孩子的尸體進行研究。這讓科學家們很難利用細致的分子分析的方法對人腦發育進行結構學的研究,而這在非人類的腦研究中已經得到廣泛應用。洛維奇正試圖建立一個兒科神經病理學實驗室,通過收集和研究捐獻來的死亡嬰兒和兒童的腦來推動這個領域的研究進展。他還和阿圖羅·阿爾瓦里茲-柏拉(Arturo Alvarez-Buylla),一個加州大學舊金山分校的神經科學家合作,首次對從出生到18歲的由各種原因致死的兒童的腦進行詳細的分子生物學分析。

通過對分子染色來鑒定處于不同發育階段的細胞,洛維奇和阿爾瓦里茲-柏拉成功地追蹤了一些神經發育的模式。例如,從45個腦中得到的原始數據表明,在神經發育的過程中,一個特定的區域——腦室下區(SVZ)——在18個月齡之后將很少甚至不產生新生的腦細胞。

洛維奇說這類數據對于確切了解是什么問題導致了新生兒的腦損傷是十分關鍵的。例如,在發育的腦中,中風腦缺血是毀滅了新生細胞的來源還是阻礙了受損細胞的修復,抑或是通過同時影響這兩個機制來導致腦損傷的?

洛維奇通過研究因為腦損傷而夭折的嬰兒的腦,正在從一個不同的方向來研究這一命題。這一工作的基礎是他早先發現的可以讓腦細胞定向發育成寡突膠質細胞的基因。寡突膠質細胞可以纏繞在神經元軸突(用來傳導電信號的結構)周圍,形成保護作用的髓鞘。洛維奇在基因上的發現引領他進一步去探索與寡突膠質細胞功能異常相關的疾病。諸如腦室周圍白質軟化癥(PVL),一種在胎兒和新生兒中,由中風引起的的腦損傷,這種疾病可以近一步惡化成腦癱。

傳統上認為,PVL是由于中風殺死了特定腦區的寡突膠質細胞,進而導致神經元的死亡而引起的。然而,當洛維奇和合作者們研究了18例被確診為PVL的夭亡兒童的腦組織之后,他們發現在受損腦區有大量的寡突膠質細胞。似乎有新的寡突膠質前體細胞遷移到了損傷區域來代替由中風所毀壞的細胞。但是有什么卻阻止了這些前體進一步發育成能夠產生髓鞘的寡突膠質細胞。

洛維奇說,這一發現意義重大,因為相比防止損傷,修復損傷是更加實用的一種治療策略。很難預言哪些嬰兒會有腦損傷的危險,而接近子宮中的胎兒則更是難上加難。“這深刻地改變了人們針對PVL所提出的問題。”洛維奇說。他的實驗室目前正在試圖進一步了解阻止損傷修復的機理,以便于逆轉損傷的發生——這一策略同樣適用多發性硬化癥患者的治療,后者同樣也是一種由脫髓鞘所引起的疾病。

被迫分離

這樣的基礎科學研究將要花上若干年的時間,而同時,加州大學舊金山分校的研究小組也在努力改進現有的治療方法。例如,一組醫護人員對茱莉亞進行全天候的監護。所有人,包括她的父母都不能把她從冷卻墊上移走,這就意味著,在她人生的最初幾天里,她得不到任何的擁抱。在低劑量鎮定劑的作用下,她看起來很安靜很舒適,也不哭鬧。

盡管如此,洛維奇說,父母們很難接受在嬰兒出生后這么短時間里就和他們分開。所以目前研究人員正試著測定對某些患兒是否能采用更短時間的冷卻治療。同時,臨床上也在檢驗防止腦損傷的新的候選療法。費列羅在大鼠身上對促紅細胞生成素的作用進行了深入細致的研究,他發現在新生兒中風的大鼠動物模型中,促紅細胞生成素所引起的紅細胞的激增可以預防長時間的認知損傷。促紅細胞生成素業已應用于治療循環系統發育不全的早產兒,而在本月,加州大學舊金山分校將在有腦損傷危險的新生兒當中啟動臨床試驗。

臨床試驗的其他候選方法包括已經在成年中風患者中應用的鎂離子療法。該治療方法似乎可以降低嚴重早產兒進入兒童期后的腦癱發生率,并且,至少在短時間內,可以降低由缺氧導致的足月兒的神經問題的發生率。

即便是在現在, 費列羅說,醫生已經可以通過調整他們治療脆弱的患兒的方法來做出很大的改變。例如,研究表明,在過去的十年間,在早產兒中最常見的腦損傷模式已經從PVL變為稍輕微一些的損傷形式,這明顯是由醫療過程的改變所引起的。對費列羅而言,這強調了監護患兒脆弱的腦部的重要性,而目前這還沒有在大多數的加護病房中被采用。

“他們監控脈搏、他們監控體溫,他們監控心率。但是對于指揮這一切的腦部,他們卻完全忽視了,直到特別嚴重的情況發生之后,一切才都悔之晚矣。”費列羅說。她指出,許多幼兒癲癇因為沒有外部體征表現而被忽略。而這些癲癇可以被腦電圖檢測到。如果醫生們能夠及早地發現這些癲癇,他們就能進行醫療干預以阻止進一步損傷的發生。

到目前為止,加州大學舊金山分校研究項目的最重要成果是成功地說服其他醫生開始關注新生兒的腦部。費列羅和洛維奇曾經邀請全國各地的其他醫生來參觀神經加護病房,而諸如亞利桑那州鳳凰城的兒童醫院已經開始建立類似的加護病房了。“這就是未來的潮流”。鳳凰城新生兒神經加護部的醫療指導克里斯汀娜·卡巴羅(Cristina Carballo)說。“這意味著我們可以通過更快地診斷和治療神經問題來改善神經發育之后的結果”。但是對關注嬰兒的腦損傷并用神經科學的方法去治療的行動還不成熟;即使是其支持者也建議謹慎采用。“我們還在學步階段”休斯頓的德克薩斯兒童醫院的詹和丹· 鄧肯神經研究所的胡達·扎戈比(Huda Zoghbi)說。

目前,盡管這些進展還十分微小,卻已經對像茱莉亞這樣的病人起到了一些幫助作用。當她在她的低溫治療中沉沉睡著的時候,她的父親只能在病床一旁焦急地看著她。盡管這種治療這并不是他想要給女兒來到這世間的歡迎方式,但當他終于能把她接回家的時候,這將能使她盡可能健康茁壯地成長。

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