11月2日，中國國家藥品監督管理局在官網發表聲明，有條件批準輕至中度阿爾茨海默病藥物“甘露特鈉膠囊”上市。
甘露特鈉膠囊（Oligomannate，GV-971，商品名“九期一”）是我國自主研發并擁有自主知識產權的創新藥，它的上市將填補該領域全球17年無新藥的空白
GV-971是一種新型的海洋低聚糖，從海藻中提取，具備多種靶向機制。中國科學院稱，不同于傳統靶向抗體藥物，它能夠多位點、多片段、多狀態地捕獲β淀粉樣蛋白（Aβ），抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體。
在藥物機制上，GV-971能夠穿透血腦屏障，通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。
研究人員認為，該藥物通過靶向“腦-腸軸”這一獨特作用機制，降低腦內神經炎癥，阻止阿爾茨海默癥病程進展。
GV-971的隨機、雙盲、對照三期臨床試驗在中國進行。來自中國34個地區、818名50-85歲、被診斷患有輕至中度阿爾茨海默癥的患者，隨機分組口服藥物或安慰劑450毫克/次，每日兩次，持續36周。
數據顯示，GV-971組在治療的第4周就觀察到統計學上的顯著差異，并且在每次隨訪評估中持續存在。36周后，GV-971組認知功能量表（ADAS-Cog）評分改善2.54分，具有顯著的統計學意義和臨床意義。
“據負責臨床試驗的醫生介紹，部分病人從不識字恢復到識字、寫字，效果相當明顯”，中國科學院說。
“九期一”由中國海洋大學、中科院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司研發。上海藥物研究所的耿美玉教授是該藥的主要發明者
藥監局表示，該藥上市后，需要對其藥理、安全性和有效性進行進一步研究。
腸道中的細菌，為何與“腦病”阿爾茨海默癥有關？
目前，全球約有5000萬的阿爾茨海默癥患者（Alzheimer’s disease，AD）。
國際主流學術界普遍認為，AD是一種神經系統退行性疾病。患者的大腦中存在β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積，這種蛋白沉積會形成老年斑（Plaque），Tau蛋白過度磷酸化造成神經纖維纏結（NFTs）以及神經元丟失，并伴隨膠質細胞增生，最終影響認知功能。
患者表現出隨時間推移而逐漸惡化的認知障礙，但有效的治療方法相當有限。世衛組織估計，受老齡化影響，到2050年，阿茲海默病患者預計將增加兩倍。
許多制藥商都試圖開發阻止病程進展的藥物，他們大多瞄準患者大腦內沉積的β淀粉樣蛋白。但在全球研發巨額投入近6000億美金后，均以失敗告終。
隨著近年來腸道菌群研究的指數級增長，腸道菌群通過“腸-腦軸”、“腸-肺軸”、“腸-肝軸”等通路參與整個循環系統，已經不僅僅停留于假說。腸菌紊亂與神經系統的臨床關聯，已在孤獨癥、抑郁癥、帕金森癥、阿爾茨海默病等多種疾病中得到了證實。
一種新藥要獲得批準，必須要明確它的作用機理。
多年前，耿美玉團隊就是從這些“腸-腦軸”的報告中獲得啟發，轉而從腸道菌群中探究GV-971改善小鼠認知功能現象背后的機制。
耿美玉：“我們發現了零星的實驗報告，腸道菌群可能與阿爾茨海默有關。”來源/澎湃
今年9月6日，耿美玉團隊在《Cell Research》上發表題為《Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression（低聚甘露酸鈉重塑腸道微生物群，抑制腸道細菌氨基酸型神經炎癥，從而抑制阿爾茨海默病進展）》的論文，揭示了GV-971的作用機制。
他們利用小鼠模型發現：
在AD進展過程中，腸道微生物群組成發生改變；
菌群的改變導致了代謝物（苯丙氨酸和異亮氨酸）在外周積聚，從而刺激促炎性T輔助細胞1（Th1）的分化和增殖；
而腦浸潤的外周Th1免疫細胞，與M1小膠質細胞活化有關，它們共同參與了AD相關神經炎癥的進程。
2-3月齡時，Bacteroides、Firmicutes和Verrucomicrobia豐度最高；7-9月齡時，優勢菌變為Firmicutes，而7-9月齡富集的腸菌與腦內Th1和M1細胞比例呈正相關。這說明，腸道菌群的變化與腦內免疫細胞、神經炎癥密切相關。
當研究小組用GV-971治療模型小鼠3個月后，小鼠認知功能障礙出現了明顯改善。進一步研究發現，接受治療的疾病小鼠的腸菌更接近于野生小鼠；與此一致的，腦內促炎性Th1細胞比例下降，小膠質細胞的活化水平也顯著降低，同時，腦內多種細胞因子水平廣泛下降。并且，GV-971的治療顯著降低了Tg小鼠腦內Aβ斑塊沉積和Tau蛋白的磷酸化，對小鼠辨別學習能力也有明顯的改善。
研究團隊據此認為，是腸道菌群的失調促進了Th1細胞浸潤，使其與M1小膠質細胞發生局部串擾，進而觸發小膠質細胞分化為促炎狀態。
這個觀察結果很可能具備臨床相關性。因為耿美玉等人曾在兩個獨立小組的輕度認知障礙（MCI）患者血液中，同樣觀察到了苯丙氨酸和異亮氨酸濃度的升高，以及TH1細胞頻率的增加。
華盛頓大學圣路易斯醫學院神經學教授David M. Holtzman于同期評論中表示，該研究表明，重塑腸道菌群確實是GV-971的一種作用機制，但也不能排除一些其他的作用機制，比如——直接通過抑制神經炎癥或β淀粉樣蛋白纖維形成，來阻止AD發病。
腸-腦軸失調及其與AD病理關系示意圖
治療阿爾茨海默癥的另一條路：“腸-腦軸”
在耿美玉團隊的工作之外，有關“腸-腦軸”與阿爾茨海默癥之間的相關探究，同樣發生于全球各地的實驗室中。
過往的研究表明，腸道菌群通過多種途徑參與AD的發生和發展。動物實驗已經顯示，當無菌小鼠接受來自AD小鼠的腸道菌群后，腦中也會出現更多的淀粉樣斑塊。
淀粉樣斑塊
目前有關微生物-腸-腦軸調節宿主的腦功能和行為的機制探討，主要集中于以下4類：
腸道菌群失衡，引起腸道和血腦屏障通透性增加，進而增加神經退行性疾病的發病風險；
腸道微生物代謝產物及其對宿主神經化學變化的影響；
病原微生物感染；
“衛生假說”（例如，2016年Minter等人的報告稱，抗生素誘導的腸道微生物多樣性擾動影響了AD小鼠模型中的神經炎癥和aβ斑塊沉積）。
1）多數研究已經證實，與健康人相比，AD患者存在腸道菌群失調
AD患者的腸道和血液微生物群多樣性指數不但比對照組更低，而且，科學家們從患者的死后腦組織樣本中，發現淀粉樣斑塊中還存有脂多糖（LPS）和革蘭氏陰性大腸桿菌Escherichia coli片段。
更重要的是，微生物和AD大腦淀粉樣蛋白具有相似的高階結構、病原體相關的分子模式組成和特性。
另外，除了淀粉樣蛋白的直接積累及其引發的神經炎癥外，由微生物失調引起的全身炎癥也可能參與了AD的發展過程。
2）去年，科學家們已首次闡明腸菌代謝物與AD標志物的關聯
膽汁酸的組成受腸道細菌代謝的調節，與宿主生理有內在聯系。2018年，美國印第安納大學醫學院等機構的研究人員，已經首次闡明了腸道菌群的代謝產物與AD標志物之間的關系。
Nho等人采用靶向代謝譜分析法測定了20種AD神經影像學研究（n=1562）的原、次級膽汁酸代謝產物的血清水平，發現血清中膽汁酸代謝產物與三類AD生物標記物（A/T/N）之間存在多種關聯性，為膽汁酸相關通路在AD病理生理學中的作用提供了進一步的支持。
3）腸菌可能成為預測AD發生的生物標志物
在今年上海瑞金醫院的研究團隊發表于《Alzheimer's & Dementia》的初步研究中，陳生弟教授認為：腸道微生物群的改變，可能發生在AD發作前幾年，甚至在輕度認知障礙（MCI）階段。
他們的分析確定了AD患者與正常對照組之間，在糞便中的11個菌屬和血液中的11個菌屬的差異。利用不同菌屬輸入的糞便樣本診斷模型，可以正確識別90%以上的MCI患者。
這意味著，在相關變化中發現的標記物，有助于早期診斷AD引起MCI患者。
AD、MCI患者糞便微生物群與正常對照的分類差異
研究人員認為，腸道微生物群變化的致病和保護作用都可能發生在AD的早期
4）一項隨機、雙盲、對照試驗：益生菌可改善AD患者的認知和代謝特征
2016年，伊朗喀山醫科大學的科學家們所進行的一項隨機、雙盲、對照試驗發現，經益生菌給藥12周的AD患者，出現了認知和代謝特征的改善（包括MMSE評分的顯著提高）。
與對照組相比，益生菌補充（Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus fermentum，2×10^9 CFU/g，12周）患者的血漿丙二醛、胰島素代謝指標、血清甘油三酯及血清高敏C反應蛋白都顯著改變；但氧化應激和炎癥、FPG和其他脂質譜的其他生物標志物沒有顯著變化。
它表明，12周的益生菌攝入對AD患者的認知功能和某些代謝狀態有積極的影響。
但是，益生菌的臨床干預研究在AD中是少見的，而且補充是否有益、配方、劑量、給藥時間存在許多不一致的結果。
例如，2018年《Frontiers in Neurology》上發表的一項研究稱：對于嚴重AD患者，益生菌（含 Lactobacilli 和 Bifidobacteria）給藥無法改善其認知及生化指標，干預對炎癥因子（TNF-α 和 IL-6）或抗炎因子（IL-10）均無明顯影響。
結語
阿爾茨海默癥的病理特征是多方面的。科學界目前在微生物-腸道-大腦的發現，強調了在認知惡化和阿爾茨海默癥進展中，腸道炎癥作為致病性輔助因子的可能角色。
抗生素、益生菌、病原體和營養等干預措施，都有望影響腸道微生物群的組成和腸道的生理功能，從而影響宿主的認知行為和改變AD的風險。
“根據GV-971研發中發現的AD發病機制，老年人經常食用海帶和酸奶，有助于預防AD發生”，耿美玉對《中國科學報》說。
耿美玉表示，他們還將進一步深入研究，拓展GV-971的適應癥，比如帕金森病、抑郁、睡眠障礙、自身免疫性疾病等。
盡管“九期一”的安全性和有效性有待真實世界數據的進一步證明，但毫無疑問的，“腸-腦軸”的研究為更精準地了解各類神經疾病的發病機制提供了新的見解。
尤其是，靶向腸道微生物群的藥物作為一個突破口，具備成為微生物組參與的多種疾病（包括免疫、代謝、神經系統、感染性疾病，甚至癌癥）全新治法的潛力。有關代謝組學-微生物組學聯合研究，也為未來的藥物研發提供了新的方向。
參考資料
[1]Wang et al., Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression, Cell Research, 06 September 2019, DOI: 10.1038/s41422-019-0216-x
[2]Hu, X., Wang, T., and Jin, F. (2016). Alzheimer’s disease and gut microbiota. Sci China Life Sci. DOI: 10.1007/s11427-016-5083-9
[3]Effect of Probiotic Supplementation on Cognitive Function and Metabolic Status in Leblhuber et al., Alzheimer’s Disease: A Randomized, Double-Blind and Controlled Trial, Front. Aging Neurosci., 06 March 2018, DOI: 10.3389/fnagi.2018.00054
[4]Li et al., Mild cognitive impairment has similar alterations as Alzheimer’s disease in gut microbiota, Alzheimer’s & Dementia, October 2019, DOI: 10.1016/j.jalz.2019.07.002
[5]藥監局：國家藥監局有條件批準輕度至中度阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊上市
[6]中國科學院：國產阿爾茨海默癥新藥完成三期臨床試驗
[7]澎湃：苦心研究22年，揭秘“九期一”研發之路
[8]綠谷：我國原創治療阿爾茨海默病新藥獲準上市，結束該領域全球17年無新藥上市歷史
