2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)作為代謝綜合征的組分常相伴存在，NAFLD影響糖尿病患者血糖控制難以達(dá)標(biāo)，進(jìn)而促進(jìn)慢性并發(fā)癥的發(fā)生。同時，2型糖尿病促使NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化、甚至肝細(xì)胞癌發(fā)展，增加肝臟相關(guān)死亡率。就診內(nèi)分泌科的2型糖尿病和脂肪肝患者更需要早期識別及干預(yù)，以防止出現(xiàn)肝臟的不良結(jié)局。
2型糖尿病與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系
胰島素抵抗是NAFLD和2型糖尿病的“共同土壤”，因此越來越多的證據(jù)顯示NAFLD與2型糖尿病是一種相互作用、相互影響的關(guān)系。隨著社會生產(chǎn)力的發(fā)展，NAFLD和T2DM患病率呈逐年上升趨勢，我國成人糖尿病患病率達(dá)9.7%，NAFLD患病率為15%～30%，而T2DM人群中NAFLD患病率高達(dá)60%～80%[1]，NAFLD患者T2DM發(fā)病率為11.1%，空腹血糖受損發(fā)生率為21.3%[2]。
賈國瑜等[3]研究發(fā)現(xiàn)，低經(jīng)濟(jì)收入的T2DM患者NAFLD發(fā)病率（38.13%）明顯高于高經(jīng)濟(jì)收入者（17.39%），相對危險度（RR值）為2.19，提示經(jīng)濟(jì)收入可能是T2DM患者發(fā)生NAFLD的重要社會學(xué)病因。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)T2DM合并NAFLD患者的社會經(jīng)濟(jì)地位與肥胖、胰島素抵抗、血脂紊亂、低度炎癥的病理狀態(tài)相關(guān)。張林彬等[4]用質(zhì)子磁共振波普測定肝臟脂肪含量，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者肝臟脂肪含量與糖尿病病程呈負(fù)相關(guān)。以肝纖維化評分（NFS））為診斷標(biāo)準(zhǔn)，即以NFS＜-1.455排除進(jìn)展性肝纖維化，NFS>0.676診斷為進(jìn)展性肝纖維化，在NAFLD合并新診斷的2型糖尿病患者中，NFS＜-1.455人數(shù)較多，說明進(jìn)展性肝纖維化發(fā)生比例較低。在NAFLD合并已診斷的2型糖尿病患者中，NFS>0.676人數(shù)較多，說明進(jìn)展性肝纖維化發(fā)生比例較高。隨著糖尿病病程的延長，肝臟脂肪含量減少，肝纖維化程度加重，NAFLD向進(jìn)展性肝纖維化進(jìn)展，預(yù)示肝臟向不良結(jié)局發(fā)展。故在肝臟不良結(jié)局的發(fā)展進(jìn)程中， T2DM是NAFLD發(fā)病的獨立危險因素。
2型糖尿病加速脂肪肝的不良結(jié)局
非酒精性脂肪性肝病包括預(yù)后不同層次的病理診斷：即非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纖維化（fibrosis）、肝硬化(cirrosis)和肝細(xì)胞癌（HCC）[5，6]。目前，肝穿刺活組織病理學(xué)檢查仍是判斷NAFLD預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)。NAFL的預(yù)后較好，通過積極干預(yù)其是可逆的，10%～20%NAFLD進(jìn)展為NASH，而NASH 患者預(yù)后不容樂觀，26%～37 %NASH進(jìn)展為肝纖維化，9%NASH進(jìn)展為肝硬化，2.8% NASH進(jìn)一步發(fā)展為肝細(xì)胞癌[7，8]。Leite NC[9]在經(jīng)肝活檢證實的2型糖尿病患者中，NASH、進(jìn)展性肝纖維化發(fā)生率分別為63%～78%和22%～34%，足以提示應(yīng)該廣泛關(guān)注2型糖尿病患者的肝臟結(jié)局。因肝穿刺檢查為有創(chuàng)性檢查且技術(shù)要求高，限制了T2DM患者NAFLD預(yù)后研究，國內(nèi)尚缺乏相關(guān)研究資料。T2DM促使NAFLD向NASH、肝纖維化、甚至肝癌進(jìn)展，增加肝臟相關(guān)死亡率[10]。
目前，2型糖尿病促進(jìn)NAFLD不良預(yù)后結(jié)局的機(jī)制尚未完全闡明，“二次打擊及多次打擊”學(xué)說解釋如下：首次打擊是胰島素抵抗，使胰島素抑制脂解作用減弱，機(jī)體游離脂肪酸進(jìn)入肝臟，導(dǎo)致肝臟脂肪沉積，肝細(xì)胞脂肪變性；二次打擊是肝內(nèi)脂質(zhì)沉積等導(dǎo)致氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，引起線粒體解偶聯(lián)蛋白、細(xì)胞因子及Fas配體的活化，導(dǎo)致脂肪變性肝細(xì)胞發(fā)生炎性反應(yīng)和壞死，發(fā)展成NASH； NASH患者肝臟鐵過載加重氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化，形成更嚴(yán)重的氧化應(yīng)激和炎癥，對肝臟進(jìn)行三次打擊，肝細(xì)胞損害更為嚴(yán)重，促進(jìn)肝細(xì)胞壞死及肝纖維化發(fā)生[11]。近年來，強(qiáng)調(diào)環(huán)境因素影響脂肪肝的發(fā)生發(fā)展。生活方式因素（營養(yǎng)過剩、缺乏體育鍛煉、體質(zhì)量增加）可以通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制影響NAFLD進(jìn)展[12]，為NAFLD的病理發(fā)生機(jī)制提供了新的視角。環(huán)境改變表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)基因表達(dá)，主要有以下三種形式[13]:（1）DNA甲基化；（2）組蛋白尾端修飾；（3）通過小RNA（如microRNAs）特異性綁定來調(diào)節(jié)RNA加工、穩(wěn)定性及翻譯。表觀遺傳學(xué)修飾影響肝臟脂代謝、胰島素抵抗、線粒體功能紊亂、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激等，這些改變均影響NAFLD發(fā)生與發(fā)展[14]。
2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病診斷步驟
綜合文獻(xiàn)內(nèi)容，將T2DM合并NAFLD的診斷步驟歸納如下：
確定2型糖尿病和代謝綜合征 2型糖尿病診斷依據(jù)1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)（糖尿病癥狀加隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT 2小時血糖≥11.1 mmol/L）。代謝綜合征診斷依據(jù)2016年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會制定的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備以下的三項或更多者：(1)中心性肥胖和（或）腹型肥胖:腰圍男性≥90 cm，女性≥85cm；(2)高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負(fù)荷后2h血糖≥7.8mmol/L及（或）已確診糖尿病并治療者；（3）高血壓：血壓≥130/85mmHg及（或）已確診為高血壓并治療者；（4）空腹TG≥1.70 mmol/L；（5）空腹HDL-C＜l.0mmol/L）。確定代謝綜合征中存在脂肪肝組份。脂肪肝診斷應(yīng)用肝臟超聲診斷，特別是肝臟超聲脂肪定量：通過測定肝腎回聲比值和肝臟回聲衰減系數(shù)，利用3D腹部標(biāo)準(zhǔn)化模塊對超聲定量參數(shù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化計算肝臟脂肪含量，該定量方法診斷脂肪肝的靈敏度為82.6%，特異度為100% [14]。腹部CT、肝臟脂肪MRS或肝臟組織病理學(xué)檢查可以起到相應(yīng)診斷作用[15]。
篩查可疑NASH及肝纖維化患者 檢測肝功能，特別應(yīng)關(guān)注谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平變化，同時檢測Fibroscan或Fibrotouch，以得到肝臟損傷及肝纖維化的疾病信息。排除其他引起肝脂肪變及血清酶升高的疾病。除外全身疾病引起的繼發(fā)性脂肪性肝病：全胃腸外營養(yǎng)、甲狀腺功能減退癥、炎癥性腸病、垂體前葉功能減退、庫欣綜合征、原發(fā)性血色病等可導(dǎo)致肝脂肪變的特殊疾病。除外各型病毒性肝炎、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃浴ⅵ?抗胰蛋白酶缺乏癥、乳糜瀉、藥物性肝損傷等，進(jìn)行肝炎病毒篩查、自身抗體檢測等協(xié)助除外。
進(jìn)一步尋找支持診斷NASH及肝纖維化的證據(jù) 非酒精性脂肪性肝炎：血清細(xì)胞角蛋白18片段(cokeratin-18 fragments，CK-18)水平可代表肝細(xì)胞凋亡水平，CK-18>395.0U/L對NASH診斷的敏感性和特異性分別為85.7%和99.9%，其AUROC為0.93[16]。另有研究表明，“NASH評分”有助于判斷NASH的有無，其核心內(nèi)涵為鐵蛋白和代謝綜合征指標(biāo)，經(jīng)驗公式中的“P”＜35%，其排除NASH敏感性為98%，陰性預(yù)測值為85%，“P”＞79%診斷為NASH的特異性為85%，陽性預(yù)測值為91% [17]。肝活檢組織病理學(xué)檢查是區(qū)分NAFL與NASH唯一可靠的方法，診斷NASH需同時存在肝細(xì)胞脂肪變性、氣球樣變和點灶壞死。肝纖維化：NAFLD纖維化評分(NFS)有助于判斷NAFLD患者進(jìn)展性肝纖維化的有無。NFS＜-1.455排除進(jìn)展性肝纖維化的敏感性為90%，特異性為60%。NFS＞0.676診斷進(jìn)展性纖維化的敏感性為67%，特異性為97%。NFS評分預(yù)測進(jìn)展性肝纖維化的AUROC為0.85 [18]。FibroTest可用于肝纖維化診斷，F(xiàn)ibroTest<0.3診斷的敏感性和特異性分別為92％和97％，對進(jìn)展期肝纖維化診斷的AUROC為0.88 [19]。NFS和FibroTest能夠預(yù)測整體死亡率和肝臟相關(guān)病死率，可以區(qū)分進(jìn)展期纖維化（≥F3）與非進(jìn)展期肝纖維化，但不能區(qū)分早期肝纖維化（F1～F2）與非肝纖維化。肝活檢組織病理學(xué)檢查見肝內(nèi)纖維化是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)。
預(yù)后評估 肝臟病理學(xué)檢查為2型糖尿病合并NAFLD患者的預(yù)后評估提供了可靠的證據(jù)。2016年EASL/EASD/EASO聯(lián)合制定的《非酒精性脂肪性肝病臨床實踐指南》建議應(yīng)用肝脂肪變性、炎癥、纖維化評分（SAF）代替NAS評分進(jìn)行預(yù)后評估。SAF積分通過對肝臟損傷以及肝纖維化進(jìn)行綜合打分評估，更好地評估脂肪肝患者的預(yù)后情況。SAF評分：依據(jù)肝脂肪變性（steatosis， S）分為S0~S3，S0：肝細(xì)胞脂肪變<5%；S1：肝細(xì)胞脂肪變5%~33%；S2：肝細(xì)胞脂肪變34%~66%；S3：肝細(xì)胞脂肪變＞66%。依據(jù)氣球樣變和點灶壞死程度將肝病活動性（active， A）分為A0~A4，氣球樣變（可見1分，常見2分），點灶壞死（≤2個1分，＞2個2分）。依據(jù)肝纖維化（fibrosis，F(xiàn)）程度分為F0～F4，F(xiàn)0：無肝纖維化；F1：匯管區(qū)纖維化；F2：匯管區(qū)纖維化伴纖維間隔形成；F3：纖維間隔和小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化；F4：肝硬化。
綜上所述，2型糖尿病合并NAFLD患者其預(yù)后可分為三種情況：
1. NAFL患者：肝臟脂肪含量升高，F(xiàn)ibrotouch肝硬度<7.3 KPA，NFS<-1.455、NASH評分中P<35%;
2.NASH患者: 肝臟脂肪含量升高，NFS<0.675，NASH評分中P>79%、肝活檢可見氣球樣變、點灶壞死，SAF評分時A積分越高病變程度越重;
3.肝纖維化患者：肝臟脂肪含量升高，NFS>0.675，F(xiàn)ibrotouch肝硬度>9.8KPA，肝活檢可見纖維化，SAF評分時F積分越高纖維化程度越重。上述三種情況預(yù)后不同，防治NAFLD的目標(biāo)是預(yù)防或逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞損傷及肝纖維化，減少發(fā)展至肝硬化或HCC的風(fēng)險。
未完待續(xù)！
參考文獻(xiàn)略
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