CK: 連續遇到幾例伴嚴重高甘油三酯血癥的T2DM，有既往合并胰腺炎的.....
美國內分泌學會臨床實踐指南
高甘油三酯血癥的評估和治療
2012
陳康 譯
續前鏈接：
指南共識 l 高甘油三酯血癥的評估和治療：2012美國內分泌學會臨床實踐指南-摘要、推薦和指南形成**1.0 診斷和定義
迄今為止，高脂血癥的治療集中在血漿總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）膽固醇水平的管理上。盡管有確鑿的證據表明LDL膽固醇水平與心血管疾病之間存在關聯，但甘油三酯水平與心血管疾病之間的關聯的意義卻存在更多的不確定性。高甘油三酯水平是代謝綜合征的組成部分之一。而后者代謝綜合征與心血管疾病的風險有關，越來越多的人支持未經調整的甘油三酯水平升高作為一個獨立的心血管疾病風險因素。然而，甘油三酯升高在多大程度上構成心血管疾病的直接風險，或者更有可能代表與心血管疾病風險相關的其他脂蛋白異常的標志，目前尚不清楚，正在進行廣泛調查。
推薦
1.1. 嚴重和非常嚴重的高甘油三酯血癥增加胰腺炎的風險，而輕度或中度高甘油三酯血癥可能是心血管疾病的風險因素。因此，類似于國家膽固醇教育計劃成人治療小組(National Cholesterol Education Program AdultTreatment Panel ,NCEP ATP) III指導委員會的建議，推薦至少每5年對成人進行一次高甘油三酯血癥篩查，作為血脂譜的一部分(1/⊕⊕○○).
1.1. 證據
血清甘油三酯通常在空腹條件下檢測，以獲得更穩定的濃度，并使醫生能夠計算LDL膽固醇水平。此外，高甘油三酯血癥和餐后血脂可能會影響HDL膽固醇的測定，從而影響非HDL膽固醇的計算。NCEP ATP III將任意空腹血清甘油三酯分為四個不同的類別(3)，如表1所示。血清甘油三酯水平高于150 mg/dl(1.7 mmol/L)的分類主要基于大型前瞻性觀察研究。然而，血清甘油三酯開始帶來風險或成為心血管疾病標記物的確切水平尚不清楚，但可能甚至低于150mg/dl(1.7mmol/L)(4)。男性血清甘油三酯較高，男女均隨年齡增長而增加(5)。血清甘油三酯水平為150mg/dl(1.7mmol/L)的切點，在不同人群中通常低于第75百分位，盡管種族和族裔群體之間已有明確的差異(6–9)。
表1 空腹條件下甘油三酯水平升高的臨床診斷標準
a本指南制定的標準側重于評估早期心血管疾病風險和胰腺炎風險的能力。輕度和中度高甘油三酯血癥的名稱對應于早期心血管疾病風險評估中的主要水平范圍，該范圍包括絕大多數高甘油三酯血癥受試者。嚴重的高甘油三酯血癥易導致2000mg/dl以上的間歇性升高，并有胰腺炎的風險；非常嚴重的高甘油三酯血癥預示著胰腺炎的風險。此外，這些不同水平可表明不同的病因。輕度或中度高甘油三酯血癥的出現通常是由于個體患者的某個主要潛在原因，而嚴重或非常嚴重的高甘油三酯血癥更有可能是由于幾個因素造成的。
為了將注意力集中在作為胰腺炎危險因素的非常高的甘油三酯水平上，我們修改了NCEPATP III酯分類，增加了非常嚴重的高甘油三酯血癥的分類，即高于2000mg/dl的水平(表1)。嚴重高甘油三酯血癥，定義為1000-1999mg/dl，雖然不確切是胰腺炎的病因，但表明有發生非常嚴重高甘油三酯血癥的風險(10，11)。值得注意的是，治療嚴重高甘油三酯血癥后降至輕度和中度高甘油三酯血癥仍可能是心血管危險因素。
甘油三酯水平升高通常與心血管疾病風險增加相關的其他代謝異常有關。導致血清甘油三酯升高的因素有超重、缺乏運動、過量飲酒、存在代謝綜合征或2型糖尿病，以及某些遺傳疾病[家族性高甘油三酯血癥(FHTG)、家族性混合性高脂血癥(FCHL)和家族性β脂蛋白異常(表2)。通常，高甘油三酯血癥是遺傳因素和其他原因增加分泌或降低富含甘油三酯脂蛋白清除的綜合結果。根據NCEP ATP III分類，高甘油三酯血癥在成人以及青年和青少年中的患病率很高，反映了過去幾十年中體重和肥胖的人口增加。在1999-2004年全國健康和營養檢查調查中，近6000名參與者中有33%(37%為男性，30%為女性)的血清甘油三酯至少為150mg/dl(≥1.7mmol/L)(5)。在60歲或以上的受試者中，這一比例為42% (5)。在高甘油三酯血癥的受試者中，約14%患有輕度高甘油三酯血癥(150-200mg/dl)，而16%的受試者甘油三酯水平為200-500mg/dl，約2%的受試者甘油三酯水平高于500mg/dl。最近在美國(NHANES周期1996-2006)和德國對青少年的調查顯示，20-25%的參與者(12，13)血脂水平異常。最后，美國內分泌學會委托進行的一項觀察性研究的系統回顧和薈萃分析發現，高甘油三酯血癥與心血管事件和胰腺炎的風險增加有關(14)。
表2 高甘油三酯血癥的原因
原發性高甘油三酯血癥
FCHL
FHTG
家族性β脂蛋白異常血癥
FHA
家族性乳糜微粒血癥及相關疾病
原發遺傳易感性
代謝綜合癥
2型糖尿病
繼發性高甘油三酯血癥
過量酒精攝入量
藥物誘發
(例如噻嗪類、β受體阻滯劑、雌激素、異維甲酸、皮質類固醇、膽汁酸結合樹脂、抗逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑、免疫抑制劑、抗精神病藥)
未治療糖尿病
內分泌病
腎臟病
肝病
妊娠
自身免疫紊亂癥
推薦
1.2. 推薦基于空腹甘油三酯水平而不是非空腹甘油三酯水平來診斷高甘油三酯血癥(1/⊕⊕⊕○).
1.2 .證據
前瞻性研究表明，與空腹水平相比，非空腹血清甘油三酯水平可能是普通人群(15-18歲)心血管疾病事件的更好或相似的預測指標。在許多關于餐后血脂與心血管疾病相關性的標準化膳食研究中，發現更大的心血管疾病風險與高甘油三酯血癥增加有關(19，20)。
多危險因素干預試驗(MRFIT)的研究者得出結論，平均空腹187mg/dl(2.11mmol/L)和非空腹284mg/dl(3.21mmol/L)甘油三酯水平同樣可以預測非致命或致命的冠心病，其危險比為1.64和1.46(21)。最近的兩項基于人群的研究探討了心血管疾病風險和非空腹甘油三酯水平。哥本哈根市心臟研究(Copenhagen City Heart Study，15)包括7587名女性和6394名男性，年齡在20歲至93歲之間，從普通人群中招募，平均隨訪26年。在對其他心血管危險因素(年齡、總膽固醇、體重指數、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、身體不活動、降脂治療、絕經后狀態和女性激素替代治療)進行調整后，五分位數的非空腹甘油三酯水平與低于89mg/dl(< 1.0mmol/L)參考水平的危險比如下:心梗女性在1.7-5.4之間，男性-1.4至2.4之間；缺血性心臟病女性為1.2-2.6，男性為1.1-1.5；總死亡率女性在1.3-3.3之間，男性在1.2-1.8之間。隨著甘油三酯水平的增加，所有結果都具有顯著的趨勢。該分析的局限性僅包括少數高甘油三酯受試者， HDL膽固醇沒有調整，缺乏空腹甘油三酯水平進行比較。
婦女健康研究(The Women's Health Study，16)跟蹤了26,509名45歲以上的美國女性，平均年齡為11.4歲；測試在20,118名空腹者和6,391名非空腹者中進行。心血管事件的總發生率為3.46/1000人-年的隨訪。盡管空腹甘油三酯水平可以預測心血管事件，但是在調整潛在的混雜因素后，作者沒有發現與心血管事件有獨立的聯系。相比之下，較高的非空腹甘油三酯水平與未來事件風險的增加獨立相關，風險比為1.0(參考組，<104mg/dl)，1.44 [95%置信區間，0.90–2.29；105–170mg/dl)，和1.98 (95%置信區間，1.21–3.25；>171mg/dl)(趨勢P=0.006)。在飯后2到4小時抽血的個體中，這種聯系最強，在受試者最后一餐后隨著時間的增加而減弱。健康美國女性的甘油三酯水平和事件發生率低于哥本哈根心臟研究報告(15)。
盡管這些研究為非空腹或餐后血脂水平可能比空腹水平更能預測心血管疾病風險的假設提供了一些支持，但缺乏標準化和參考水平阻礙了非空腹甘油三酯或殘余顆粒水平的普遍實施(22)。需要進一步的工作來確定收集餐后脂質的最有價值的方法和表征餐后對甘油三酯檢測的影響(23)。因此，目前高甘油三酯血癥的診斷建議基于空腹水平，其中空腹時間建議為12小時。在此期間，攝入無熱量的液體是可以的。
推薦
1.3. 推薦不要常規檢測高甘油三酯血癥患者脂蛋白顆粒的異質性(1/⊕⊕○○)。建議載脂蛋白B (apoB)或脂蛋白(a)[Lp(a)]水平的檢測可能有價值，而其他載脂蛋白水平的檢測幾乎沒有臨床價值(2/⊕⊕○○).
1.3 .證據
在大多數高甘油三酯血癥患者中，LDL和HDL的分布都轉移到較小的顆粒上(24)。在有代謝綜合征、治療過的2型糖尿病或FCHL的患者中，小而致密的LDL和HDL顆粒的數量以及載脂蛋白水平增加(25，26)。肝脂肪酶和膽固醇酯轉移蛋白有助于重塑過程；肝脂肪酶或膽固醇酯轉移蛋白對LDL和HDL顆粒的大小和密度是否具有主要影響取決于及低密度LDL(VLDL)的甘油三酯含量(27，28)。雖然LDL膽固醇水平在這些疾病的患者中通常是正常的，但是LDL顆粒的濃度通常會增加，因為存在更多的乏膽固醇、小而致密的LDL顆粒。但是，沒有必要檢測LDL的大小或密度；而非HDL膽固醇和/或apoB水平的檢測可以指示LDL顆粒數量的增加(3，29)。
流行病學研究因大或小LDL與動脈粥樣硬化性心血管疾病之間的獨立聯系而異(30)。幾項前瞻性研究表明，循環水平的小而致密的LDL顆粒比循環水平的大而輕的LDL顆粒更能預測冠狀動脈粥樣硬化、頸動脈粥樣硬化和對治療的反應(28，31–33)。然而，人們普遍認為，不管顆粒大小如何，LDL的濃度都可以預測冠心病(3)。小而致密的LDL顆粒的增加可不反映在LDL膽固醇濃度上。他汀類藥物可降低所有大小LDL的濃度，其對心血管疾病的益處在LDL大或小的人群中是普遍存在的(3，34)。盡管在單變量分析中，小的LDL顆粒可預測心血管風險(35–37)，但是LDL顆粒的大小和濃度都不能增加標準脂質風險因素之外的多變量分析中的心血管風險預測。前瞻性多變量研究表明，大LDL可預測動脈粥樣硬化和冠心病(35，38，39)。一些報告還顯示，作為全球心血管疾病風險的指標，apoB的檢測優于LDL甚至非HDL膽固醇的檢測(40，41)。
Lp(a)與LDL有許多共同的特性，但含有一種獨特的蛋白質，載脂蛋白(a)，它通過一個二硫鍵(42)與apoB-100相連。最近，對Lp(a)的興趣是增加的，因為過去十年的研究已經證實并更有力地證明了Lp(a)在心血管疾病中的風險因素作用(43–46)。然而，改變其水平的治療選擇有限，目前缺乏支持將其用作特定治療靶點的結果證據。
高甘油三酯血癥中的小HDL與載脂蛋白A-1的高分解代謝有關(47，48)，它似乎與中心性肥胖和胰島素抵抗中肝脂肪酶活性升高有關(49)。這種特性可能會削弱HDL從外周細胞吸收足夠膽固醇的能力。流行病學研究沒有提供確鑿的證據證明HDL大小的檢測有助于風險預測(36，50–55)。由于這些原因，在評估高甘油三酯血癥時不建議評估脂蛋白異質性。
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