共識與解讀：《中國自身免疫性腦炎
診治專家共識（2022年版）》上部
2022年9月，備受矚目的《中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2022年版）》新鮮出爐，下面就讓我們一起的學習一下吧。
腦炎是由腦實質的彌漫性或者多發性炎性病變導致的神經功能障礙。其病理的改變以大腦灰質與神經元的受累為主，也可累及白質及血管。自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎。AE合并相關腫瘤者，稱為副腫瘤性AE。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎被發現以來，一系列抗神經元細胞表面或者突觸蛋白（neuronal cell-surface or synaptic protein）的自身抗體被陸續發現。目前AE患病比例約占腦炎病例的10%~20%，其中以抗NMDAR腦炎最常見，約占AE病例的54%~80%，其次為抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LGI1）抗體相關腦炎與抗γ-氨基丁酸B型受體（γ-amino butyric acid type B receptor，GABABR）抗體相關腦炎等。
國內于2010年報道了首例抗NMDAR腦炎病例，其后陸續報道了抗LGI1、GABABR、α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）抗體相關腦炎、抗接觸蛋白相關蛋白2（contactin associated protein 2，CASPR2）抗體相關莫旺綜合征（Morvan syndrome）和抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）抗體相關腦病等的個案和病例組。這一大類新型AE，與經典的副腫瘤性邊緣性腦炎有著明顯不同，其靶抗原位于神經元細胞表面，主要是通過體液免疫機制引起相對可逆的神經元功能障礙，免疫治療效果良好（表1）。
一
臨床表現與臨床分類
本共識第一章講解分析了臨床表現與臨床分類，先從臨床表現和臨床分類2個方面介入自身免疫性腦炎的分析，脈絡清晰。
臨床表現
1. 前驅癥狀與前驅事件：抗NMDAR腦炎最常見發熱、頭痛等前驅癥狀。抗NMDAR腦炎偶爾會發生于單純皰疹病毒（HSV-1）腦炎等中樞神經系統（central nervous system，CNS）病毒感染之后。
2. 主要癥狀有：包括精神行為異常、認知障礙、近事記憶力下降、癲癇發作、言語障礙、運動障礙、不自主運動、意識水平下降與昏迷、自主神經功能障礙等。抗NMDAR腦炎的癥狀最為多樣。一些AE患者以單一的神經或精神癥狀起病，并在起病數周甚至數月之后才進展出現其他癥狀。不自主運動在抗NMDAR腦炎中比較常見，可以非常劇烈，包括口面部的不自主運動、肢體震顫、舞蹈樣動作，甚至角弓反張。抗LGI1抗體相關腦炎患者也可見肢體震顫和不自主運動。自主神經功能障礙包括：竇性心動過速、泌涎增多、竇性心動過緩、低血壓、中樞性發熱、體溫過低和中樞性低通氣等，在抗NMDAR腦炎中相對多見。
3. 其他癥狀：（1）睡眠障礙：AE患者可有各種形式的睡眠障礙，包括失眠、快速眼球運動（rapid eye movement，REM）睡眠行為異常、日間過度睡眠、嗜睡、睡眠覺醒周期紊亂，在抗NMDAR腦炎、抗LGI1抗體相關腦炎、抗IgLON5抗體相關腦病中較常見。（2）CNS局灶性損害：相對少見，抗NMDAR腦炎也可合并CNS炎性脫髓鞘事件，表現為肢體癱瘓、復視，可以出現小腦性共濟失調。（3）周圍神經和神經肌肉接頭受累：神經性肌強直等周圍神經興奮性增高的表現見于抗CASPR2抗體相關莫旺綜合征。抗GABABR抗體相關邊緣性腦炎可以合并肌無力綜合征。抗二肽基肽酶樣蛋白（dipeptidyl-peptidase-like protein，DPPX）抗體相關腦炎則常伴有腹瀉。
臨床分類
根據不同的抗神經元抗體和相應的臨床綜合征，我們認為AE可分為3種主要類型：
1. 抗NMDAR腦炎：抗NMDAR腦炎是AE的最常見類型，其特征性臨床表現符合彌漫性腦炎，與經典的邊緣性腦炎有所不同。
2. 邊緣性腦炎；以精神行為異常、癲癇發作（通常起源于顳葉）和近記憶力障礙為主要癥狀，腦電圖與影像學符合邊緣系統受累。抗谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關的腦炎符合邊緣性腦炎的特點。
3. 其他AE綜合征：包括莫旺綜合征、抗GABAAR抗體相關腦炎、伴有強直與肌陣攣的進行性腦脊髓炎（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）、抗DPPX抗體相關腦炎、抗IgLON5抗體相關腦病等，這些AE綜合征或者同時累及中樞與周圍神經系統，或者表現為特征性的臨床綜合征。
二
一般診斷流程與診斷標準
本共識第二章對一般診斷流程與診斷標準進行了圖文并茂且詳盡的論述。
AE的診斷流程
AE的診斷首先需要綜合分析患者的臨床表現、腦脊液的檢查、神經影像學和腦電圖等的結果，確定其確實患有腦炎，繼而選擇AE相關的抗體檢測予以診斷。AE診斷的一般程序見表2。
AE診斷標準
1.診斷條件：包括臨床表現、輔助檢查、確診實驗與排除其他病因4個方面。
A.臨床表現：急性或者亞急性起病（<3個月），具備以下1個或者多個神經與精神癥狀或者臨床綜合征。a.邊緣系統癥狀：近事記憶減退、癲癇發作、精神行為異常，3個癥狀中1個或者多個。b.腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現。c.基底節和（或）間腦/下丘腦受累的臨床表現。d.精神障礙，且精神心理專科認為不符合非器質疾病。
B.輔助檢查：具有以下1個或者多個的輔助檢查發現，或者合并相關腫瘤。a.腦脊液異常：腦脊液白細胞增多（>5×106/L），或者腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥，或者特異性寡克隆區帶陽性。b.神經影像學或者電生理異常：磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）邊緣系統T2或者液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）異常信號，單側或者雙側，或者其他區域的T2或者FLAIR異常信號（除外非特異性白質改變和卒中）；或者正電子發射體層攝影（positron emission tomography，PET）邊緣系統高代謝改變，或者多發的皮質和（或）基底節的高代謝。圖1展示了AE患者的典型神經影像表現。腦電圖異常，表現為局灶性癲癇或者癲癇樣放電（位于顳葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節律。而成年抗NMDAR腦炎患者出現異常δ刷狀波（extreme delta brush）常對應住院時間延長及不良預后（圖2）。c.與AE相關的特定類型的腫瘤，例如：邊緣性腦炎合并小細胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并卵巢畸胎瘤。
C.確診實驗：抗神經細胞抗體陽性。其中，抗神經元表面抗原抗體和部分抗神經突觸胞內抗原抗體（如GAD抗體）檢測主要采用間接免疫熒光法（indirect immunofluorescence assay，IIF）。根據抗原底物分為基于細胞底物的實驗（cell based assay，CBA）與基于組織底物的實驗（tissue based assay，TBA）2種。CBA采用表達神經元細胞表面抗原的轉染細胞，TBA采用動物的腦組織切片為抗原底物。CBA具有較高的特異度和敏感度。應盡量對患者的配對的腦脊液與血清標本進行檢測，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1∶1與1∶10。抗神經細胞胞內抗原抗體（多數為副腫瘤抗體）和部分抗神經突觸胞內抗原抗體［如兩性蛋白（amphiphysin）抗體］檢測主要采用免疫印跡方法。但其帶來的假陽性或假陰性問題不容忽視。因此必要時需要結合臨床并通過TBA或CBA予以驗證（圖3）。
D.合理排除其他病因（參考共識的鑒別診斷部分）。
2. 診斷標準：包括可能的AE與確診的AE：（1）可能的AE：符合A、B與D 3個診斷條件。（2）確診的AE：符合A、B、C與D 4個診斷條件。
自身免疫性邊緣性腦炎的診斷標準
滿足全部以下4項條件可確診自身免疫性邊緣性腦炎：A. 亞急性（3個月內迅速進展）起病的工作記憶缺陷（短期記憶喪失）、癲癇發作、精神癥狀，提示邊緣系統受累。B. MRI的FLAIR序列示雙側顳葉內側異常信號影。C. 至少符合以下1項：a.腦脊液白細胞增多（白細胞計數>5×106/L）；b. 腦電圖提示源自顳葉的癇樣放電或慢波活動。D. 合理排除其他病因。
滿足全部4項條件可確診自身免疫性邊緣性腦炎；若前3項條件中的某1條未能符合，則需抗神經元抗體陽性才能確診。
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參考文獻
[1]中華醫學會神經病學分會神經感染性疾病與腦脊液細胞學學組. 中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2022年版）[J]. 中華神經科雜志, 2022, 55(9): 931-949. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20220219-00118.
