女性，20歲，主因四肢麻木、無力并進行性加重2周，排尿困難4d，于2015年10月30日收入中日友好醫院。
患者于2周前在美國上學途中無明顯誘因突然出現黑蒙、意識喪失伴跌倒，數分鐘后自行恢復意識，能部分回憶發作時情景，無抽搐發作，此后，自覺行走時雙下肢乏力、雙足麻木，逐漸進展至雙側小腿麻木，行走不穩伴跌倒多次；病情進行性加重，1周前出現站立不能，雙上肢活動不靈活、不能書寫，雙手和胸部麻木；4d前出現排尿困難；2d前回國，至我院急診科就診，予留置導尿管治療，急診留觀期間出現雙手不自主伸展樣動作，以“腦脊髓炎”收入我院神經內科。
患者發病前無發熱、腹瀉等前驅癥狀；發病以來，周身疼痛、煩躁、入睡困難、食欲尚可，近3d未排便，體重無明顯變化。
既往身體健康；5年前獨自留學美國，睡眠、飲食不規律，否認喜歡流連娛樂場所、否認毒物接觸史和吸食史，余個人史無特殊；家族史無特殊。
入院后體格檢查：體溫37.1℃，心率80次/min，呼吸18次/min，血壓110/80mmHg；
神經科專科檢查：神志清楚，吟詩樣語言，躁動、易激惹，對答切題，近記憶力下降，計算力下降，余腦神經檢查無異常；雙手不自主伸展樣動作，雙上肢肌力4級，雙下肢近端肌力3級、遠端2級，肌張力均降低；雙側指鼻試驗欠穩準，快復輪替動作笨拙，跟?膝?脛試驗不能完成，不能獨坐；全身“手套?襪套”樣痛覺過敏，T4平面以下痛溫覺略減退，音叉震動覺、關節位置覺和精細觸覺消失；雙側肱二頭肌、肱三頭肌反射減弱，橈骨膜反射減弱，雙側膝腱跟腱反射未引出，腹壁反射消失，雙側Babinski征陽性。
實驗室檢查：紅細胞計數2.90×1012/L[(3.80~5.10)×1012/L]，血紅蛋白97g/L(115~150g/L)，紅細胞平均體積100.30fl(82~100fl)，余未見明顯異常。
腦脊液檢查：未見明顯異常。
神經心理學測驗：簡易智能狀態檢查量表(MMSE)評分26分，蒙特利爾認知評價量表(MoCA)評分19分。
影像學檢查：頭部MRI顯示大腦皮質輕度萎縮(圖1)。脊椎MRI顯示，C2~3平面髓內可疑長T2信號，胸腰髓未見明顯異常。
電生理學檢查：肌電圖(EMG)呈現神經源性損害，表現為右側脛神經神經傳導速度(NCV)減慢、波幅降低，右側正中神經和尺神經神經傳導速度減慢，雙側脛神經H反射潛伏期延長、波幅降低。
綜合患者為青年女性、亞急性發病、病情進行性加重，出現精神、智力、脊髓、小腦、錐體外系、周圍神經廣泛損害，否認毒物接觸史和吸食史，臨床初步診斷為中毒性或免疫性疾病。經患者家屬同意予甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液500mg/d靜脈滴注沖擊治療和甲鈷胺500μg/d靜脈注射，連續治療3d。患者情緒逐漸穩定，其余癥狀無明顯改善。
反復追問病史，患者訴近1年間斷吸食一氧化二氮(N2O，亦稱笑氣)，聚會上將小罐裝笑氣充進氣球吸食(8g/罐、3~4罐/次、1~2次/月)，近1個月因感覺無聊吸食10余次，共同吸食的另外3位同學也出現類似癥狀，正于當地醫院接受治療。
復查頸椎MRI顯示：頸髓后索倒“V”形長T2信號(圖2)。腦電圖呈現邊緣狀態。
末梢血細胞涂片可見中性粒細胞胞核呈分葉狀，輕度中毒顆粒，成熟紅細胞大小不等，異形紅細胞；Hcy72.47μmol/L(≤15μmol/L)，葉酸6.21nmol/L(7.00~45.10nmol/L)，血清維生素B12(靜脈注射甲鈷胺2d后)165.55pmol/L(147.56~655.10pmol/L)，血清鐵蛋白34.40μg/L(11.00~306.80μg/L)；動脈血氣分析、血液有機化合物檢查、免疫學檢測、腫瘤標志物篩查均無明顯異常。
腰椎穿刺腦脊液外觀、壓力、常規和生化均于正常值范圍，TORCH10項[弓形蟲(TOX)、風疹病毒(RV)、巨細胞病毒(CMV)、Ⅰ型和Ⅱ型單純皰疹病毒(HSV?1和HSV?2)]，抗Hu、Yo、Ri抗體，抗神經節苷脂GM1抗體，抗GQ1b抗體，抗N?甲基?D?天冬氨酸受體(NMDAR)抗體，抗α?氨基?3?羥基?5?甲基?4?異唑丙酸受體(AMPAR)抗體，抗γ?氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體，抗富亮氨酸膠質瘤失活基因1(LGI1)抗體均呈陰性。血液和尿液毒物檢測重金屬均于正常值范圍。
患者家屬不同意行SPECT顯像、誘發電位檢測和周圍神經組織活檢術。
臨床診斷：中毒性脊髓病(脊髓亞急性聯合變性)；周圍神經病；肌張力障礙；共濟失調。
繼續予甲鈷胺500μg/d靜脈注射、鼠神經生長因子18μg/d肌肉注射、氯硝西泮0.50mg/d口服，連續治療4周，同時進行康復治療。治療1周后，記憶力和計算力好轉，語言流利，雙手肌張力障礙好轉，不自主伸展樣動作消失，可伸直，可書寫，雙側指鼻試驗較前穩準；治療2周后，雙上肢肌力恢復至4+級、雙下肢近端4級、遠端2+級，肌張力均降低，病理征未引出，可獨坐；治療4周后，可短時間站立，遂出院，轉至康復醫院繼續康復治療，未隨訪。
圖1：頭部MRI檢查所見1a橫斷面T2WI顯示額頂葉萎縮(箭頭所示)1b矢狀位T2WI顯示額頂葉萎縮(箭頭所示)
圖2：頸椎MRI檢查所見
2a橫斷面T2WI顯示，C2~3平面后索倒“V”形高信號影(箭頭所示)2b橫斷面T2WI顯示，C3~4平面后索倒“V”形高信號影(箭頭所示)2c橫斷面T2WI顯示，C4~5平面后索倒“V”形高信號影(箭頭所示)2d橫斷面T2WI顯示，C5~6平面后索倒“V”形高信號影(箭頭所示)，考慮脊髓亞急性聯合變性
圖3：濫用笑氣引起維生素B12缺乏致神經系統損害的機制
Co，cobalamin，鈷胺素；MTHF，methyltetrahydrofolate，甲基四氫葉酸；THF，tetrahydrofolicacid，四氫葉酸；His，histidine，組氨酸；MS，methioninesynthase，甲硫氨酸合成酶；Met，methionine，蛋氨酸；Hcy，homocysteine，同型半胱氨酸
一氧化二氮亦稱笑氣，是一種無色、有甜味氣體，具有輕微麻醉作用，能夠讓人感到輕松、快樂、發笑，甚至產生幻覺。笑氣在臨床上用作吸入性麻醉藥。笑氣對呼吸道無刺激，在血液中不與血紅蛋白結合，僅以物理形態溶解于血液中。笑氣急性中毒可以導致低血壓、肺損傷甚至因缺氧而窒息。
目前，小罐裝笑氣(8g/罐)因吸入后可產生欣快感而在歐美國家和地區的娛樂場所濫用，其中青少年笑氣濫用率為12%~20%。定期攝入笑氣可導致缺氧，繼而引起高血壓、暈厥，甚至突發心臟病；長期接觸笑氣可以引起貧血和神經系統損害。高濃度笑氣還有導致窒息的風險。
近20余年，國外文獻報道多例笑氣導致脊髓疾病的病例，認為笑氣暴露與維生素B12缺乏性脊髓病相關。盡管已有研究顯示，長期吸食笑氣可以導致神經功能缺損，眾多醫務人員仍對吸食笑氣的不良反應知之甚少，因此臨床易漏診。該例患者主要表現為對稱性自雙下肢遠端至胸部和雙手的感覺異常，體格檢查存在明顯深感覺障礙、病理征陽性，是典型維生素B12缺乏致脊髓亞急性聯合變性(SCD)的臨床表現。
維生素B12又稱鈷胺素(Co)，是機體酶反應所必需的輔助因子，在機體內具有生理活性的兩種形式為甲基鈷胺素和5'?脫氧腺苷鈷胺素，其中，甲基鈷胺素作為5?甲基四氫葉酸?同型半胱氨酸?甲基轉移酶(蛋氨酸合成酶)的輔助因子，使甲基四氫葉酸轉變為四氫葉酸，再將同型半胱氨酸轉變為甲硫氨酸(蛋氨酸)，維持神經髓鞘的產生與代謝(圖3)。
血清維生素B12正常不能排除體內維生素B12缺乏或失活，研究表明，血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平升高可能比維生素B12缺乏顯現得更快，對診斷高度敏感，是更有價值的診斷指標。該例患者維生素B12治療2天后，實驗室檢查血清維生素B12水平于正常值范圍下限，同型半胱氨酸水平顯著升高，葉酸水平降低，提示維生素B12缺乏。患者入院時有精神癥狀和認知功能障礙，脊椎MRI證實脊髓亞急性聯合變性，肌電圖顯示周圍神經功能損害，臨床表現符合維生素B12缺乏引起的神經系統廣泛損害。
笑氣較為穩定，絕大部分以原形隨呼氣排出體外，少量由皮膚蒸發，微量排至尿道和腸道中，經腸道細菌的生物作用轉化為亞硝酸鹽和氮等。笑氣擴散性強，吸入可使肺泡內氧被稀釋而致氧分壓下降，造成彌漫性缺氧。該例患者病程中出現不自主運動，考慮為基底節受損的錐體外系表現，基底節對缺氧最為敏感，結合頭部MRI顯示大腦皮質輕度萎縮，吸食笑氣產生慢性缺氧可能性大，但家屬不同意行SPECT顯像。
笑氣通過不可逆氧化維生素B12的鈷中心成為其他鈷胺素類似物，并優先被排出體外，引起維生素B12失活且缺乏，快速抑制蛋氨酸合成酶活性，甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)活性減少，最終導致巨幼紅細胞增多、貧血和髓鞘脫失。停止笑氣暴露后酶活性復蘇緩慢。在正常情況下，笑氣麻醉期間蛋氨酸合成受阻不會引起臨床癥狀，因為患者有足夠的維生素B12貯備。
Sesso等報告1例惡性貧血患者笑氣麻醉后出現脊髓疾病。亞臨床維生素B12缺乏患者更易在麻醉時急性接觸笑氣后出現脊髓變性，因為笑氣使殘留的維生素B12枯竭。
Duque等提出笑氣在腸道被維生素B12還原為氮氣，并生成羥基自由基，后者使蛋氨酸合成酶失去活性，干擾髓鞘合成和代謝。
Richardson和Shelton研究發現，笑氣還可以改變NMDAR、抗γ?氨基丁酸A型受體(GABAAR)、阿片類受體和5?羥色胺受體(5?HTR)功能，產生NMDAR通道阻斷樣識別刺激效應。該例患者長期飲食不規律，存在維生素B12貯備不足，頻繁吸食笑氣后迅速出現脊髓疾病。
笑氣選擇性抑制脊髓傳導，中樞神經抑制作用不完全。通常表現為脊髓亞急性聯合變性，最嚴重累及部位為頸髓、上胸髓，脊髓損害多呈彌漫性而非局限性，體征通常對稱并主要累及后索和側索。典型臨床表現為手足感覺異常、早期振動覺和位置覺喪失、進行性痙攣性和共濟失調性截癱。血清維生素B12水平降低、部分血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平升高、以及Schilling試驗陽性可明確診斷。
脊髓亞急性聯合變性的特征性影像學表現為T2WI髓內高信號(含水量增加)，血?脊髓屏障受損可能出現脊髓腫脹和MRI增強掃描顯示病變強化。病變集中在頸髓和胸髓后索呈不規則的白質脫髓鞘，可能向前外側及上下擴展。該例患者頸椎橫斷面T2WI顯示頸髓后索倒“V”形高信號，是脊髓亞急性聯合變性的典型表現。
濫用笑氣還可引起周圍神經進行性脫髓鞘和軸突損傷。常以亞急性發病，引起軸突遠端變性，表現為以遠端為主的感覺缺失、無力、腱反射消失。繼續接觸癥狀可向近端發展，有時停止接觸后亦可繼續發展。盡管如此，停止接觸笑氣仍是最佳治療方法。濫用笑氣還可出現認知功能障礙和精神異常如易激惹、抑郁、幻覺、精神錯亂、類偏執狂傾向。
該例患者符合上述臨床表現，入院時有精神癥狀和輕度認知功能障礙，全身“手套?襪套”樣痛覺過敏，肌電圖顯示軸索損害嚴重，治療2周后復查無明顯好轉。
治療方案包括停止接觸笑氣和補充高劑量維生素B12，先靜脈注射或肌肉注射(500~1000μg/d)，4周后改為口服。其他補充藥物包括蛋氨酸，試圖加速修復變性髓鞘。大多數癥狀在最初6個月改善。國外文獻報道，脊髓亞急性聯合變性在14天至21個月內顯著改善，約1/4患者完全恢復。
對治療的反應與受累范圍和治療開始時間相關，如年齡較小、神經損傷較輕、脊椎MRI顯示脊髓病變較輕、無貧血，早期治療與癥狀恢復可能性高。該例患者皮質輕度萎縮，錐體外系和小腦均受累，可能存在慢性缺氧致中樞神經系統損害，但笑氣不與血紅蛋白結合，停止接觸后在體內迅速消失，難以測定，目前血氣分析不存在缺氧情況，未予特殊糾正。
經積極補充維生素B12和對癥治療，患者記憶力、計算力好轉，語言流利，雙手肌張力障礙好轉，不自主運動消失，可書寫；近端肌力明顯好轉，可獨坐和站立，病理征陰性；但下肢周圍神經損害嚴重，遠端肌力恢復差，可能遺留后遺癥。
綜上所述，長期吸食笑氣不但可以引起維生素B12缺乏，出現巨幼細胞性貧血，還可以快速抑制甲基轉移酶活性，阻礙蛋氨酸合成，導致神經系統廣泛損害，出現脊髓亞急性聯合變性、周圍神經病等臨床表現。當既往身體健康的維生素B12缺乏者無胃腸道疾病、營養不良或吸收障礙時，鑒別診斷應考慮笑氣中毒。
