代飛飛，王佳偉 首都醫(yī)科大學(xué)附屬同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院中心實驗室（100730）
腦炎是神經(jīng)內(nèi)科常見急癥之一，若不能及時明確病因，常會貽誤治療，造成高病死率及致殘率。自從我們課題組率先在國內(nèi)開展抗NMDA受體腦炎等相關(guān)診斷研究以來，國內(nèi)許多研究機構(gòu)對相關(guān)報道不斷增多，特別是對本病的臨床表現(xiàn)、疾病復(fù)發(fā)認識、診斷、治療、等的認識不斷提高，極大地降低了本病的復(fù)發(fā)和死亡率。腦炎從病因上分類主要有感染性因素和非感染性因素兩大類。
非感染因素相關(guān)的腦炎：其中所占比例極高的是自身免疫性腦炎(Autoimmune encephalitis ，AE) 。與抗體或細胞毒性介導(dǎo)的免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病并不是新的概念，如：重癥肌無力、小腦變性、邊緣性腦炎等。近10年來，不斷發(fā)現(xiàn)一些與抗神經(jīng)元細胞表面蛋白或突觸蛋白抗體相關(guān)的腦炎，臨床上表現(xiàn)為行為、精神、記憶等的異常，往往伴有癲癇和異常樣運動。
AE泛指機體針對神經(jīng)元抗原成分的異常免疫反應(yīng)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病。AE的分類有很多種，有的依據(jù)病理學(xué)改變，有的依據(jù)影像學(xué)特征，目前許多學(xué)者依據(jù)是否有特異性抗原抗體反應(yīng)對AE進行分類，分為特異性抗原抗體相關(guān)腦炎及非特異性抗原抗體相關(guān)腦炎（如急性播散性腦脊髓炎，神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等，其中特異性抗原抗體相關(guān)腦炎發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者經(jīng)過免疫治療后病情可逆轉(zhuǎn)。
依據(jù)特異性抗原抗體相關(guān)腦炎特異抗原所在部位的不同可分為：
一、與神經(jīng)細胞內(nèi)抗原相關(guān)腦炎：
是最早被認識的特異性抗原抗體相關(guān)腦炎，是因為通常伴隨有潛在的腫瘤，因此也被稱之為副腫瘤相關(guān)性腦炎，相關(guān)抗原為Hu, Yo, Ri, Tr, CV2/CRMP5等[6]。上述抗體的陽性多伴有腫瘤，所以抗原又被稱為腫瘤神經(jīng)性抗原，例如抗Hu, CV2抗體陽性可伴有小細胞肺癌；抗CRMP5抗體陽性可伴有胸腺瘤；抗amphiphysin,抗體陽性可伴有乳腺癌、小細胞肺癌；抗Ri抗體陽性可伴有卵巢癌、小細胞肺癌、乳腺癌；抗Yo抗體陽性可伴有卵巢癌、乳腺癌；抗Ma2抗體陽性多與睪丸癌相關(guān)。患者多為老年人，抗原與臨床癥狀不直接相關(guān)，病程呈單相且不可逆，對免疫治療反應(yīng)差。發(fā)病機制可能是針對抗原的抗體表現(xiàn)為非致病性的，但抗體可以誘發(fā)T細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致神經(jīng)細胞功能的破壞。
影像學(xué)表現(xiàn)：多表現(xiàn)為頭MRI T2加權(quán)像或FLAIR大多有一側(cè)或雙側(cè)顳葉信號異常，但常無強化，而Ma2抗原相關(guān)腦炎可有信號強化表現(xiàn)。
二、與神經(jīng)細胞內(nèi)突觸抗原相關(guān)腦炎：
有關(guān)的抗原為GAD（Glutamic acid decarboxylase）、amphiphysin。多發(fā)于成年人，抗原功能的破壞與臨床癥狀相關(guān)，發(fā)病機制考慮抗原與抗體反應(yīng)，又能誘發(fā)T細胞反應(yīng)。兩種誰起主導(dǎo)作用一直存在爭論。
GAD65是谷氨酸脫羧酶，位于突觸前膜的末端，抗GAD65抗體多發(fā)現(xiàn)于僵人綜合征和小腦性共濟失調(diào)的患者[10]。Amphiphysin屬于BAR超級家族，在網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用（突觸囊泡循環(huán)所必須）中起關(guān)鍵作用，抗amphiphysin的抗體也可見于僵人綜合征患者，尤其在合并有乳腺癌的。上述兩種蛋白能夠通過突觸囊泡的融合和再吸收與抗體接觸，在突觸抑制中起重要作用。
三、與神經(jīng)細胞表面抗原和突觸蛋白相關(guān)腦炎：
此類腦炎的發(fā)病機制為特異抗體針對細胞表面抗原或突觸蛋白發(fā)生作用，導(dǎo)致目標抗原的結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生改變而發(fā)病。特別是抗NMDAR受體腦炎、邊緣性腦炎的某些亞型(抗LGI1受體腦炎、抗AMPA受體腦炎、抗GABAb受體腦炎)、Morvan’s 綜合征、Ophelia綜合征、僵人綜合征、伴強直和肌陣攣的進行性腦脊髓炎（Progressive encephalomyelitis with rigidity andmyoclonus ，PERM)、DPPX 抗體相關(guān)性腦炎、抗GABAa受體腦炎、抗D2受體基底節(jié)腦炎、伴有精神、癲癇、異常運動等其他免疫性腦炎及免疫性腦病。這些疾病之前往往被誤診成原因不明性腦炎或其他疾病。
與腫瘤的相關(guān)程度，因抗原類型而不同（GABA(B)R > AMPAR > Caspr2 >NMDAR > LGI 1> GlyR）。抗GABAb受體腦炎迄今為止報道不足百例，是由抗神經(jīng)元表面抗原抗體介導(dǎo)的新型自身免疫性腦炎，我們研究發(fā)現(xiàn)：抗GABABR腦炎好發(fā)于40歲以上人群，約半數(shù)合并小細胞肺癌，其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀對包括激素在內(nèi)的免疫治療反應(yīng)較好。由于患者總體預(yù)后取決于是否合并腫瘤尤其是小細胞肺癌，聯(lián)合胸部CT、全身PET以及神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征相關(guān)抗體篩查，有助于對腫瘤做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。
自身免疫性腦炎與副腫瘤綜合征、邊緣性腦炎密切相關(guān)，但又有區(qū)別。與經(jīng)典的副腫瘤綜合征不同，自身免疫性腦炎可以發(fā)生在兒童和年輕人，可以伴腫瘤或不伴有腫瘤，且70-80%的病人經(jīng)過免疫治療后可以恢復(fù)。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷發(fā)展，與自身免疫性腦炎的相關(guān)的新型標志物不斷被發(fā)現(xiàn)，對其發(fā)病機制和臨床檢測具有重要的指導(dǎo)意義，值得廣大科研人員和臨床醫(yī)生關(guān)注。
