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　　急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention, PPCI)是實現(xiàn)急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）緊急血壓重建的重要策略之一，然而，當(dāng)閉塞血管開通后，由于缺血/再灌注損傷的原因，會導(dǎo)致梗死區(qū)域的心肌二次損傷，從而導(dǎo)致AMI患者在PPCI術(shù)中出現(xiàn)惡性心律失常、心源休克等不良事件，降低了PPCI處理AMI患者的療效。實驗室的研究結(jié)果顯示在再灌注之前通過降溫的方法對梗死區(qū)域心肌進行“冷卻”，使之達到治療性低溫（33℃）可以減少AMI動物模型的心肌梗死面積、保護心功能、降低心力衰竭的發(fā)生率。

　　研究顯示，在離體的大鼠心肌細胞中，低溫干預(yù)能顯著降低線粒體中活性氧自由基的生成，能改善線粒體復(fù)合體I、II、III的功能不全，同時低溫通過激活再灌注誘導(dǎo)的補救激酶抑制線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換通道蛋白（mPTP）在心肌再灌注時的開放來減輕線粒體的鈣超載，進而實現(xiàn)對心肌缺血再灌注損傷的抑制。在分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路層面上研究顯示，Akt信號通路的激活是低溫發(fā)揮心肌保護作用的重要靶通路之一；低溫活化的Akt信號通路與磷酸化熱休克蛋白27協(xié)同作用下調(diào)活性氧自由基的生成、增加一氧化氮（NO）的生成和維持線粒體膜電位的穩(wěn)定，進而發(fā)揮心肌保護效應(yīng)。

　　目前實現(xiàn)心肌低溫治療的方法有全身低溫干預(yù)和局部低溫。然而，在人體研究最多的全身低溫方案是將特制的熱交換導(dǎo)管通過股靜脈植入至下腔靜脈口附近，然后對熱交換導(dǎo)管進行4℃的冷鹽水循環(huán)，通過熱交換、循環(huán)、對流的方式對回流至下腔靜脈口的血液進行“冷卻”，或同時通過外周靜脈在短時間內(nèi)輸注大劑量4℃冷鹽水（2000－4000ml）來實現(xiàn)心肌低溫治療。而局部心肌低溫治療包括經(jīng)選擇性冠狀動脈內(nèi)輸注常溫或冷鹽水（4℃）誘導(dǎo)的低溫治療和經(jīng)心包腔內(nèi)冷鹽水（4℃）“灌洗”誘導(dǎo)的低溫治療。

　　有關(guān)低溫治療心肌梗死的臨床研究中所采用的低溫治療方案多為全身性低溫干預(yù)，相關(guān)的研究結(jié)論存在爭議；而局部心肌低溫治療的研究報道甚少。

3.1、PPCI術(shù)輔以全身低溫處理急性心梗死

??Dixon等是第一個使用熱交換的方法誘導(dǎo)全身性低溫干預(yù)，在首次球囊擴張前可以使AMI患者核心溫度降至34.7±0.9℃，結(jié)果顯示該方案是安全可行的。COOL－MI研究入組357例STEMI患者進行臨床試驗，結(jié)果顯示全身性低溫治療未能減少心肌梗死面積。小樣本量（20例）的RAPID MI－ICE試驗通過下腔靜脈降溫系統(tǒng)聯(lián)合外周靜脈輸注冷鹽水（4℃）的方法使AMI患者快速降溫，結(jié)果顯示，低溫使心肌梗死面積較對照組顯著下降了38％（P=0.041）。而入組了120例STEMI的大規(guī)模、隨機、對照的CHILL－MI臨床試驗未能證實這一顯著療效，其結(jié)果顯示全身性低溫僅有降低心肌梗死面積的趨勢（－13％；P=0.15）。近期，一項納入6個有關(guān)全身性低溫治療的隨機、對照臨床試驗（RCTs）的薈萃分析顯示，全身低溫治療在心血管事件率、全因死亡率、心力衰竭發(fā)生率和心肌梗死面積上并未表現(xiàn)出任何的顯著獲益效應(yīng)；但亞組分析提示，對急性前壁心肌梗死的患者來說，治療性低溫是可以降低心肌梗死面積的。

3.2、經(jīng)冠脈內(nèi)誘導(dǎo)的局部心肌低溫干預(yù)

??在豬的AMI模型中，在再灌注心肌前通過灌注球囊（OTW）僅對梗死區(qū)域心肌灌注冷鹽水（4℃），再通過頭端帶有溫度傳感器的PTCA導(dǎo)絲監(jiān)測梗死區(qū)域的溫度變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)梗死區(qū)域內(nèi)心肌短時間即能達到有效低溫；同時該低溫方法能顯著減少心肌梗死面積、降低血清中心肌損傷標(biāo)志物的濃度。該低溫策略同樣在AMI患者身上得到驗證，Otterspoor等在再灌注前，將OTW球囊送閉塞處并低壓（4atm）擴張球囊以阻斷血流同時對梗死區(qū)域灌注20℃的生理鹽水（10－30ml/min，維持10分鐘），隨后抽癟球囊，再以4℃的生理鹽水灌注（10－30ml/min，維持10分鐘）。通過頭端帶有壓力/溫度傳感器的導(dǎo)絲監(jiān)測梗死區(qū)域的溫度變化，當(dāng)灌注15秒后即可以使梗死區(qū)域的心肌達到有效低溫（32－34℃），停止灌注30秒后即恢復(fù)正常溫度。該試驗表明，經(jīng)冠脈內(nèi)誘導(dǎo)的心肌低溫干預(yù)方法能使梗死心肌快速達到目標(biāo)溫度，同時該試驗方案對心肌梗死患者來說是安全可行的。然而，該研究只對試驗方案、安全性及可行性加以報道，相關(guān)的臨床結(jié)局情況并未報道。此外，無論是全身低溫干預(yù)還是經(jīng)冠脈內(nèi)誘導(dǎo)低溫干預(yù)在AMI患者中的應(yīng)用研究在國內(nèi)還未見報道。

　　南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）心內(nèi)科冠脈中心的王連生教授研究團隊率先在國內(nèi)對經(jīng)選擇性冠狀動脈內(nèi)誘導(dǎo)局部心肌低溫在急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者治療中的應(yīng)用進行了探索性研究。

??自2017年3月至2017年9月連續(xù)隨機入組50例經(jīng)冠狀動脈造影證實梗死相關(guān)冠狀動脈血流TIMI 0/1級的STEMI患者，其中對25例患者進行局部低溫干預(yù)。具體的研究是這樣的：低溫治療所需的耗材絕大多數(shù)是導(dǎo)管室常備耗材，唯一需要特殊準(zhǔn)備的是誘導(dǎo)低溫治療的灌注導(dǎo)管。該研究團隊對DIVER抽吸導(dǎo)管進行了改良，在距離抽吸導(dǎo)管頭端5mm裝備一個順應(yīng)性球囊（2.5－3.5*10mm）使之成為特制的灌注導(dǎo)管。由于PTCA導(dǎo)絲通過冠脈閉塞病變時可能會導(dǎo)致梗死區(qū)域的血流恢復(fù)，裝備這個球囊的目的是當(dāng)抽吸導(dǎo)管到達病變處低壓擴張阻斷血流以實現(xiàn)再灌注前的低溫干預(yù)。與常規(guī)的PPCI手術(shù)過程類似，王連生教授用頭端帶有溫度傳感器的壓力導(dǎo)絲（PW, CertusTM Wire. St. JUDE. Medical. USA，該壓力導(dǎo)絲兼有測量溫度的功能）代替標(biāo)準(zhǔn)的工作導(dǎo)絲進行手術(shù)操作。造影結(jié)束明確靶血管后，將特制的灌注導(dǎo)管“穿在”壓力導(dǎo)絲上并一同送至指引導(dǎo)管的開口，操控壓力導(dǎo)絲通過病變后，立即將灌注導(dǎo)管的頭端送至罪犯病變處，隨即低壓（4atm）擴張球囊阻斷病變。然后將壓力導(dǎo)絲的尾端連至控制平臺上（RadiAnalyzerTM Xpress, ST. JUDE Medical, USA）并進行溫度的校零處理。再將灌注導(dǎo)管的尾端連至裝有冷鹽水（4℃）輸液泵上，同時輸液泵放至于恒溫裝置中。

??動物實驗顯示，經(jīng)冠脈內(nèi)誘導(dǎo)低溫治療，在血流再灌注前，遠端冠脈內(nèi)的溫度比局部的心肌溫度低約2℃，故我們在溫度控制平臺上將目標(biāo)溫度設(shè)置為較基線溫度下降6℃，調(diào)整輸液泵的走速使梗死相關(guān)冠狀動脈遠端的溫度達到目標(biāo)溫度。當(dāng)達到目標(biāo)溫度時，在血流再灌注前，我們以2.5－5ml/分的速度在冠脈內(nèi)輸注冷鹽水并維持5分鐘；抽癟球囊，我們以10－30ml/分的速度在冠脈內(nèi)輸注冷鹽水并維持15分鐘。冷鹽水灌注結(jié)束后，根據(jù)血栓負荷的情況進行必要性的血栓抽吸，退出灌注導(dǎo)管，以壓力導(dǎo)絲作為工作導(dǎo)絲并完成PPCI術(shù)。對照組僅按常規(guī)的PPCI術(shù)過程進行操作，不進行低溫干預(yù)。

??相關(guān)的檢測指標(biāo)包括：術(shù)中記錄癥狀發(fā)作至入組時間、門－球時間、手術(shù)持續(xù)時間、術(shù)中血流動力學(xué)情況、術(shù)中一過性傳導(dǎo)阻滯和惡性室性心律失常發(fā)生情況和造影劑使用量情況；術(shù)前、術(shù)后6小時及術(shù)后12小時采血完成肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶（CK－MB）和肌鈣蛋白T（cTnT）的檢測；術(shù)后24內(nèi)通過連續(xù)的心電監(jiān)護分析室性心律失常的發(fā)生情況。術(shù)后5－7天通過心臟核磁共振檢查統(tǒng)計分析心肌梗死面積；術(shù)后30天隨訪主要心血管事件（MACE）發(fā)生情況。

　　初步的研究結(jié)果顯示，經(jīng)選擇性冠脈內(nèi)誘導(dǎo)的局部心肌低溫治療在國人STEMI患者中是安全、可行的。在血流再灌注前經(jīng)冠脈內(nèi)誘導(dǎo)的低溫干預(yù)能夠使梗死相關(guān)的冠狀動脈遠端的溫度平均下降5.8±1.1℃，實現(xiàn)了有效的局部梗死區(qū)域心肌低溫治療。與對照組相比，雖然經(jīng)冠脈內(nèi)誘導(dǎo)的心肌低溫干預(yù)使門－球時間平均延長11分鐘（無統(tǒng)計學(xué)差異），但該低溫方案使行PPCI術(shù)的STEMI患者的心肌梗死面積下降約12％（P=0.022）。同時在心肌損傷標(biāo)志物方面，我們發(fā)現(xiàn)該低溫治療使STEMI患者術(shù)后的CK－MB和cTnT有顯著的下降；24h持續(xù)的心電監(jiān)護提示室性心律失常較對照組亦有顯著的下降。短期的隨訪（30天）并未發(fā)現(xiàn)該低溫治療能改善患者的MACE事件及臨床預(yù)后。我們的該臨床研究結(jié)果獲得了美國2017年度TCT大會優(yōu)秀論文摘要評比前25名的榮譽證書。

　　雖然本研究只是一個單中心的初步探索研究，但經(jīng)冠脈內(nèi)誘導(dǎo)局部心肌低溫治療在國內(nèi)是首次應(yīng)用與STEMI患者救治中，為保護由PPCI導(dǎo)致STEMI患者心肌缺血再灌注損傷和心肌壞死（尤其是前壁心梗）提供了新的治療策略。我們期待在隨后的多中心研究中獲得更多證據(jù)來觀察其治療療效。