KEAP1-NRF2系統是腎臟疾病最有希望的治療靶點之一，KEAP1抑制劑可能成為腎臟疾病的關鍵。但在后期的研究中，由于心血管事件的發生，終止了4期CKD和2型糖尿病（T2DM）患者的KEAP1抑制劑的3期臨床試驗。近日，日本東京大學的Nezu M.教授再次提出KEAP1-NRF2系統的治療價值，并指出KEAP1抑制劑可改善3期CKD和T2DM患者的腎小球濾過率。
Nezu M.教授指出，NRF2是抗氧化應激反應的關鍵轉錄因子，可調控各種細胞的氧化還原反應。NRF2活性由氧化應激傳感器分子KEAP1調節，通過泛素化誘導NRF2蛋白酶降解。由于氧化應激是腎臟疾病的主要致病因素，KEAP1-NRF2系統被認為是腎臟保護的治療靶點。在急性腎損傷（AKI）動物模型中，由于氧化因子的積聚，NRF2出現瞬時和輕微活化。在遺傳或藥理學方面，增強腎小管中的NRF2活性后，可顯著改善AKI相關的腎臟損傷，并通過減少氧化應激反應，阻止AKI進展為慢性腎臟疾病（CKD）。
為了保護細胞免受有害的氧化應激，KEAP1-NRF2系統允許細胞感應和應對氧化應激。NRF2是氧化還原反應和抗氧化作用相關基因的主轉錄調節因子。在健康細胞中，NRF2被KEAP1捕獲，KEAP1是NRF2特異性的E3-泛素連接酶的亞基蛋白，并通過泛素-蛋白酶體途徑降解（圖1）。在氧化應激條件下出現親電子體后，后者與KEAP1的特異性半胱氨酸殘基（Cys）加合，改變KEAP1的結構以抑制KEAP1-NRF2結合。NRF2分子則進入細胞核中，形成具有小MAF（sMAF）的蛋白異源二聚體，結合并識別特異性序列，稱為抗氧化劑反應元件，從而調控相應的蛋白酶發揮作用。
圖1
動物模型中，NRF2-null突變小鼠（Nrf2-KO）在無病原體條件下沒有表現出明顯表型，不能誘導親電子應激反應基因。在KEAP1缺失小鼠模型中，通過敲除編碼NRF2的基因，可完全逆轉KEAP1缺失后的生物學表現，表明KEAP1和NRF2在體內存在特異性關聯。采用先進的基因操縱技術建立KEAP1基因條件靶向小鼠品系（KEAP1-CKO）和雙變異型突變體（KEAP1-KD）后，顯示出KEAP1強烈抑制氧化應激反應，在生理條件下通過降解NRF2發揮作用。
此外，E3泛素連接酶蛋白（βTrCP）也參與NRF2在細胞核中的降解。不同于KEAP1- NRF2結合，后者主要通過拮抗PTEN-PI3K-AKT途徑的下游信號分子，因此，PTEN-PI3K-AKT-GSK3軸被認為是由NRF2控制的氧化應激的另一種細胞反應系統。
Nezu M.教授還指出，目前NRF2誘導劑正在進行的臨床試驗。來自BEACON研究結果的表明，具有心力衰竭病史的患者與BEACON研究中流體超載事件的發生密切相關。
CDDO-甲酯組的心力衰竭發生率與BEACON研究中安慰劑組的發生率相當。由于兩組患者的心力衰竭病史相似，所以增加的BNP可能對CDDO-甲酯治療組患者的液體超負荷至關重要。3b期CKD患者8周服用CDDO-甲酯后，不減少尿量或尿鈉排泄，表明腎功能不佳患者可能對CDDO-甲酯引起的血管加壓素敏感。另一項正在進行的隨機對照研究表明，CDDO-甲酯對T2DM和3-4期CKD患者的腎臟具有保護作用。此外，小鼠模型的研究表明，NRF2激活劑不僅對發展中的CKD患者有效，而且對心血管手術和腎移植誘發的AKI患者，同樣有效。
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