轉(zhuǎn)移性癌癥患者的5年生存率遠(yuǎn)低于局部癌癥患者，而超過90%的癌癥相關(guān)死亡是由癌癥轉(zhuǎn)移引起的。
癌癥轉(zhuǎn)移是一個(gè)動(dòng)態(tài)的、多方面的過程，在這個(gè)過程中正常細(xì)胞會(huì)因?yàn)樯镆蛩亍⑽锢硪蛩睾突瘜W(xué)因素等影響轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞，這些細(xì)胞會(huì)不受控制地增殖、逃避免疫系統(tǒng)追殺、對(duì)程序性死亡產(chǎn)生抵抗能力、刺激血管生成，同時(shí)獲得侵襲能力并可以通過血液流動(dòng)在遠(yuǎn)端器官建立新的根據(jù)地從而形成遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。
我們先看幾張圖，了解一下癌癥轉(zhuǎn)移的方式。
癌細(xì)胞最喜歡轉(zhuǎn)移到哪些部位呢？
腫瘤容易轉(zhuǎn)移的部位通常來源于這些原發(fā)灶。
看了以上的圖揭，再讓我們通過一篇深度綜述一起了解癌癥轉(zhuǎn)移背后的奧秘。
緣起：原發(fā)性腫瘤的發(fā)生
原發(fā)性腫瘤的發(fā)生往往是由多方面因素共同影響導(dǎo)致的，包括化學(xué)致癌、病毒感染、表觀遺傳學(xué)改變以及體細(xì)胞突變等。目前有2種假說模型可以幫助我們了解原發(fā)性腫瘤為什么發(fā)生。
確定性模型假說（deterministic Model）
確定性模型假說認(rèn)為：體細(xì)胞通過突變可以轉(zhuǎn)化為具有再生能力的干細(xì)胞，形成一種具有自我更新能力的獨(dú)特腫瘤細(xì)胞亞群，這些細(xì)胞是我們常聽到的癌癥干細(xì)胞（CSC），癌癥干細(xì)胞分化產(chǎn)生的子細(xì)胞具有有限的致瘤和轉(zhuǎn)移潛能，進(jìn)而形成原發(fā)性腫瘤。
克隆進(jìn)化模型假說（Clonal Evolution Model）
克隆進(jìn)化模型假說則認(rèn)為突變和表觀遺傳修飾的改變使得突變的細(xì)胞（癌細(xì)胞）有著更強(qiáng)的選擇性繁殖優(yōu)勢(shì)，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失控和原發(fā)性腫瘤的發(fā)生。在此假說中，腫瘤生長(zhǎng)不同階段的選擇會(huì)導(dǎo)致遺傳和表觀遺傳的修飾增加，使得腫瘤發(fā)展抑制減少。
不過這兩種假說都沒有解釋原發(fā)性腫瘤高度異質(zhì)性的問題，于是后續(xù)提出了兩種假說模型的混合模型，即細(xì)胞可塑性模型（Cellular Plasticity Model），該模型認(rèn)為正常細(xì)胞本質(zhì)上是可塑性的，在內(nèi)部和外部刺激下使得正常細(xì)胞發(fā)生變化并促使其轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y干細(xì)胞；外部刺激可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生多種突變，這可以解釋為什么原發(fā)性腫瘤具有高度異質(zhì)性。
進(jìn)展：血管生成
目前尚不清楚原發(fā)性腫瘤會(huì)在哪個(gè)發(fā)展階段出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，但是公認(rèn)的是：癌細(xì)胞從原發(fā)性腫瘤傳播到其他部位的主要途徑是通過血管生成路徑實(shí)現(xiàn)，癌癥組織新形成的血管畸形、增生、分支產(chǎn)生的高滲透性使得癌細(xì)胞從原發(fā)部位逃逸。
原發(fā)性腫瘤血管系統(tǒng)的畸形主要是由血管生成調(diào)節(jié)劑失衡引起的；原發(fā)性腫瘤中由于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的供給不足，會(huì)形成缺氧和酸性環(huán)境從而產(chǎn)生高間質(zhì)壓力，促使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。
血管生成這一過程可以在原發(fā)性腫瘤生成的數(shù)月乃至數(shù)年內(nèi)被激活，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)加速、持續(xù)復(fù)制并擴(kuò)散到其他部位。因此表面上處于緩解狀態(tài)（休眠）的癌癥組織可能只是在等待血管生成然后進(jìn)行下一步轉(zhuǎn)移。
除此之外，癌細(xì)胞還可以通過淋巴或者神經(jīng)周圍途徑傳播以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)行傳播。在淋巴傳播過程中，癌細(xì)胞會(huì)播散至淋巴結(jié)，并傳播至遠(yuǎn)處器官；而在神經(jīng)周圍轉(zhuǎn)移中，癌細(xì)胞可以在神經(jīng)軸突和周圍神經(jīng)層之間擴(kuò)散；在血管生成過程中，并非所有癌細(xì)胞都有能力進(jìn)入脈管系統(tǒng)并存活，因此為了可以成功轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞必須獲得侵襲性和干細(xì)胞樣特性，癌細(xì)胞通過劫持上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的發(fā)育程序來完成這一過程，EMT的激活使得癌細(xì)胞具有侵襲和遷移能力。
入侵：開始轉(zhuǎn)移
原發(fā)性腫瘤細(xì)胞在侵入血管后可以通過單細(xì)胞或者集體遷移從而轉(zhuǎn)移到新的部位，參與侵襲的癌細(xì)胞具有特定的形態(tài)學(xué)特征，兩種細(xì)胞侵襲的分子機(jī)制并不同。
單細(xì)胞傳播
單細(xì)胞傳播主要有5個(gè)步驟。
首先是細(xì)胞骨架的極化形成一個(gè)前導(dǎo)突起；
第二步是將前導(dǎo)突起與細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 結(jié)合，在細(xì)胞表面形成簇，從而將細(xì)胞外黏附與細(xì)胞內(nèi)機(jī)械信號(hào)傳導(dǎo)和力產(chǎn)生結(jié)合起來；
第三步是激活前緣后部的細(xì)胞表面蛋白酶，導(dǎo)致ECM成分的裂解；
在第四步中，通過肌動(dòng)球蛋白細(xì)胞骨架產(chǎn)生的張力導(dǎo)致細(xì)胞收縮；
最后，黏附鍵在后緣分離，推動(dòng)癌細(xì)胞向前運(yùn)動(dòng)完成入侵。
單細(xì)胞傳播的核心是一個(gè)強(qiáng)大的細(xì)胞骨架，可以應(yīng)對(duì)遷移相關(guān)的壓力避免癌細(xì)胞死亡。
集體遷移
集體遷移被認(rèn)為是癌癥轉(zhuǎn)移和入侵的主要類型。在集體遷移過程中，傳播細(xì)胞通過黏附分子相互連接，和單細(xì)胞傳播相比，癌細(xì)胞集體遷移有更高的侵襲和轉(zhuǎn)移潛力。
不過，不論是單細(xì)胞轉(zhuǎn)移還是集體遷移，侵襲都會(huì)導(dǎo)致原發(fā)性腫瘤運(yùn)動(dòng)并使癌細(xì)胞進(jìn)入到循環(huán)中，最終導(dǎo)致癌癥出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。
逃脫：躲避免疫系統(tǒng)追殺
癌細(xì)胞通過血管進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)后并非就此可以一帆風(fēng)順形成繼發(fā)腫瘤，這些癌細(xì)胞通常會(huì)被血管中的物理作用（剪切應(yīng)力）以及免疫監(jiān)視殺死，只有不到0.01%的癌細(xì)胞會(huì)在到達(dá)繼發(fā)部位后成功存活。
在循環(huán)中，癌細(xì)胞會(huì)通過多種形式抵抗血液循環(huán)中的剪切力，比如和血小板結(jié)合。另外不得不提到的就是癌細(xì)胞可以通過多種機(jī)制來破壞人體的免疫系統(tǒng)，包括釋放可溶性因子如 VEGF、IL-10、TGF-β、前列腺素E和Fas等形成免疫抑制環(huán)境，下調(diào)抗原表達(dá)躲避免疫監(jiān)視以及將血小板細(xì)胞涂層轉(zhuǎn)移到自身從而欺騙免疫系統(tǒng)等，這些行為都可以幫助癌細(xì)胞躲避免疫系統(tǒng)追殺并最終成功突圍形成遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。
改變：更好適應(yīng)環(huán)境
在原發(fā)性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，癌細(xì)胞一直都在不斷改變自身新陳代謝以實(shí)現(xiàn)自身的目標(biāo)：滿足細(xì)胞不斷增殖的需求。當(dāng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到繼發(fā)位置后，癌細(xì)胞新陳代謝也會(huì)改變，大部分癌細(xì)胞可以在有氧條件下將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸，這就是Warburg現(xiàn)象，這種機(jī)制可以導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生的ATP減少，轉(zhuǎn)而產(chǎn)生細(xì)胞生長(zhǎng)所需的大量亞基，從而滿足癌細(xì)胞增殖需求。
癌細(xì)胞具有代謝可塑性，可以根據(jù)自身的發(fā)展需求將周圍環(huán)境因素分解從而使其適應(yīng)環(huán)境并提供自身所需的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。
成型：腫瘤大轉(zhuǎn)移
當(dāng)微小的癌癥轉(zhuǎn)移灶在經(jīng)歷過休眠、生長(zhǎng)并從免疫抑制中逃脫后，癌細(xì)胞就會(huì)形成大轉(zhuǎn)移，生成可見的直徑大于2毫米的腫瘤。在腫瘤大轉(zhuǎn)移的過程中，由Stephan Paget提出的癌癥“種子與土壤”假說可以幫助進(jìn)一步了解癌癥轉(zhuǎn)移。每個(gè)癌細(xì)胞可以被視為能夠形成整個(gè)腫瘤的有機(jī)體，當(dāng)癌細(xì)胞脫離原發(fā)性腫瘤部位之后，在轉(zhuǎn)移到其可以生長(zhǎng)的環(huán)境時(shí)，也會(huì)跟隨環(huán)境變化，生成適應(yīng)環(huán)境的獨(dú)特特征，這種異質(zhì)解釋了為什么源自不同原發(fā)腫瘤部位的癌細(xì)胞可以轉(zhuǎn)移到其他的繼發(fā)部位，并在繼發(fā)部位“生根”并建立起適合自身發(fā)展的微環(huán)境。
從原發(fā)性腫瘤發(fā)生、到血管生成、入侵、免疫抑制再到改造新環(huán)境促進(jìn)自身生長(zhǎng)，我們對(duì)于癌癥轉(zhuǎn)移機(jī)制的了解不斷深入，但是癌癥轉(zhuǎn)移并不是一個(gè)線性過程，往往是多線并發(fā)，這就導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移機(jī)制十分復(fù)雜，直接帶來的是阻斷癌癥轉(zhuǎn)移變得十分困難。
不過正是這種復(fù)雜性和階段性，使得我們可以針對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移的多個(gè)階段進(jìn)行治療，比如：
針對(duì)癌細(xì)胞復(fù)制周期中發(fā)揮調(diào)控途徑而誕生的放化療藥物；
專注于靶向腫瘤轉(zhuǎn)移步驟中發(fā)揮重要作用的途徑，開發(fā)出了包括代謝抑制劑、血管生成抑制劑和 EMT 抑制劑在內(nèi)的多種靶向治療藥物；
打破腫瘤免疫微環(huán)境的束縛、提升免疫抗癌能力的免疫治療藥物；
將不同類型治療藥物聯(lián)合起來使用的聯(lián)合療法，近期也在臨床研究中取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。
通過癌癥發(fā)展的不同途徑，可以將腫瘤患者進(jìn)行精準(zhǔn)分類，以進(jìn)行精準(zhǔn)治療；同時(shí)針對(duì)多種途徑制定藥物聯(lián)合治療方案，將幫助我們更有效地對(duì)抗轉(zhuǎn)移性癌癥，提升患者五年生存率。
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