既往研究提示，腸道菌群的多樣性（特別是類桿菌和雙歧桿菌）與免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療預后較好具有相關性，抗生素使用可能影響ICIs的療效，這些結論來源于多項動物和人類的基礎研究（主要是動物模型）。
2015~2018年《科學》（Science）雜志陸續發表多篇研究提示：①較高腸道微生物群多樣性和某些共生細菌與ICIs增加療效有關；②抗生素可能減少腸道微生物多樣性、增加致病物種等，使ICI效果減弱。臨床研究中，抗生素與ICIs療效的關系在黑色素瘤、肺癌、腎癌和尿路上皮癌等隊列中都有過報道，但樣本量都較小；另外不同治療期（如晚期和輔助治療階段）使用抗生素與ICIs的療效尚不清楚。
2020年4月15日《美國國家癌癥研究所雜志》（JNCI）雜志發表的一項迄今為止最大規模關于抗生素使用與黑色素瘤患者接受ICI治療療效相關的回顧性研究，不僅部分回答了前述問題，還探索性地分析了抗生素種類對ICIs影響的差異。本期《戰“黑”日記》專欄，筆者重點解讀這項研究帶來的學術啟示。
研究
簡介
研究方法
2008~2019年接受ICIs治療的Ⅲ期和Ⅳ期黑色素瘤患者（來源于美國賓夕法尼亞大學研究所數據庫），統計首次接受ICIs治療前3個月內接受抗生素治療的患者，主要研究終點為總生存（OS）期，次要研究終點為黑色素瘤特異性死亡和免疫相關結腸炎（需要靜脈使用激素）。
研究結果
研究共納入568例患者，114例在首次ICIs[36%為細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）單抗，其余為程序性死亡受體-1（PD-1）單抗]治療前接受了抗生素治療（20.1%接受了靜脈抗生素±口服抗生素，12.3%因為感染住院接受抗生素）。感染患者中53%為軟組織感染包括術后傷口感染，或者診斷時淋巴結腫大。42.1%接受頭孢治療，24.6%接受青霉素治療，21.1%接受喹諾酮治療，35.9%患者為Ⅲ期患者。多因素分析[平衡了東部腫瘤協作組（ECOG）狀態、性別、人種、BRAF狀態和乳酸脫氫酶（LDH）水平]顯示，在Ⅳ期患者中，抗生素暴露組的OS期更差[風險比（HR） 1.81，P＜0.001）；Ⅲ期患者的HR為2.78，P=0.007；Ⅲ期輔助治療患者中，HR為4.84，P=0.04；使用抗生素組發生結腸炎的比例明顯增高（HR為2.14，P=0.046），發生率分別為9.8%對4.6%，P=0.03。
不同抗生素分析中，青霉素HR最高，達2.63，其次是頭孢類藥物和喹諾酮藥物分別為1.7和1.67。萬古霉素/大環內酯類/四環素/復方新諾明/克林霉素/甲硝唑未發現與生存相關。
研究結論
Ⅲ期和Ⅳ期患者在ICIs治療前3個月使用抗生素可能明顯降低生存率，對術后輔助治療的Ⅲ期患者影響更大；還可能導致中到重度結腸炎發生，建議臨床醫生對于需要接受ICI治療的患者審慎使用抗生素。
文獻
回顧
黑色素瘤與腸道菌群的研究
在黑色素瘤小鼠模型中發現腸道菌群與ICIs療效有相互作用，并證明類桿菌和雙歧桿菌對ICI的療效是必需的，而類桿菌的口服灌胃足以恢復ICIs對無菌小鼠的抗癌作用。夏普特（Chaput）等對26例使用伊匹木單抗治療的晚期黑色素瘤隊列中發現，富含糞便桿菌微生物的患者亞組具有更長的無進展生存（PFS）期和OS期。
2018年發表在Science雜志上的三項研究表明，ICIs應答者具有特征性的微生物群特征，并通過將人類ICIs應答者的腸道細菌移植到抗生素處理過的小鼠模型體內，最終使小鼠對ICIs產生了免疫應答。基因組測序表明抗生素治療減少微生物多樣性、增加致病物種，并導致種群紊亂，可能需要12個月才能恢復到基線。
其他瘤種與腸道菌群的研究
羅迪（Routy）等人研究了249例非小細胞肺癌（NSCLC）、腎細胞癌或尿路上皮癌患者的隊列，并觀察到在首次靜脈注射ICIs前2個月或后1個月內接受抗生素的患者中OS和PFS明顯惡化的統計學意義，多項研究有相同發現，僅一項在NSCLC患者中沒有發現關聯。浙江大學附屬第一院方維佳團隊發現腸道微生物可能對PD-1單抗治療的肝癌患者的反應有重要影響，動態監測腸道微生物群的變化特征可能早期預測肝癌免疫治療的結果。
抗生素與ICI治療的先后關系
2019年《美國醫學會雜志·腫瘤學》（JAMA Oncol）一項研究發現ICIs治療前使用抗生素與ICIs治療同時使用抗生素比較，前者對ICIs療效有影響，后者沒有。
文獻
解析
究竟是個體原因？還是抗生素惹的禍？
很多學者都認為接受抗生素的人群在免疫特征上本身就存在差別。目前，圍手術期的抗生素管理日趨嚴格，超適應證使用抗生素的問題在減少。使用抗生素的患者多半存在合并感染、免疫力儲備功能較差、老年人、創面過大或者手術時間過長等情況，不言而喻，這些患者的整體免疫狀態肯定相對較差。
但該研究中發現，Ⅲ期術后輔助治療的患者中，原本是預后最好的那一群人（相比Ⅲ期無法手術和Ⅳ期患者來說），使用抗生素帶來的危害最大。這表明抗生素導致的合成障礙有可能減弱ICIs的治療療效，當然這需要進一步臨床驗證。從這一現象可以說明，除了個體因素外，抗生素的使用與ICIs的療效可能確實存在一定的相關性。
該研究還是存在很多局限性，單中心回顧性研究難免存在偏倚，這組數據雖然平衡了很多其他影響預后的因素，但有的強影響預后的因素并未被統計其中，如BRAF以外的基因突變（如NRAS基因）并未平衡。在真實世界中，往往一個預后不良的因素就會帶來決定性的結局。
因此筆者認為，抗生素對于ICIs療效的影響，個體本身還是占主要因素，除外超適應證的抗生素使用，在臨床過程中如遇感染必須使用抗生素的還是要積極使用，否則感染帶來的傷口不愈合，菌血癥等會給患者帶來更大的傷害。
抗生素種類與ICI療效的關系
該研究也觀察到青霉素、頭孢菌素和喹諾酮類藥物在多變量分析中與更差的OS相關。而2018年發表在《腫瘤學年鑒》（Ann Oncol）的研究（包含121例腎癌和239例NSCLC）也提示β內酰胺類和喹諾酮類藥物顯著影響了患者生存。基礎研究也發現青霉素、頭孢菌素和喹諾酮類減少了雙歧桿菌和乳酸桿菌的數量，而這兩個亞群被認為是有利的微生物群，這與臨床結果一致。該研究在結果中提到的其他抗生素與生存不相關，也可能是因為樣本量較小，從機制上來說目前尚不清楚抗生素種類對微生物組分功能的影響是否不同。這提醒我們在臨床上如果需要使用抗生素的話，可以有針對性地來選擇，盡量避免后續影響ICIs療效的藥物。
研究結果是否能移植到中國患者？
國內外飲食習慣不同，腸道菌群肯定存在巨大差異，而且該研究是單中心的回顧性研究，可能存在諸多局限性和偏倚性。國內目前沒有大規模的腸道菌群與ICIs療效的臨床研究結果，當然這種研究也無法開展前瞻性研究去驗證（存在倫理的問題）。今后還需要進一步積累數據才能得出國人的結論。
總結
從現有各個回顧性的研究數據看，大劑量廣譜抗生素（例如頭孢菌素類、β內酰胺類和喹諾酮類），可能通過影響腸道菌群，損害免疫治療療效，縮短患者生存期（回顧性數據，非前瞻性數據），在免疫治療之前，如明確合并有感染，建議根據細菌學證據予以相應抗感染治療，避免預防性地廣譜長程使用抗生素。
參考文獻
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作者 | 斯璐 （北京大學腫瘤醫院）
專家簡介
斯璐 教授
北京大學腫瘤醫院主任醫師 碩士生導師 副教授
CSCO黑色素瘤專家委員會 副主任委員
CSCO神經系統腫瘤專委會 副主任委員
北京醫學獎勵基金會腦轉移瘤專委會 副主任委員
CSCO罕見腫瘤專委會 常委
CSCO青年專家委員會 常委
CSCO患者教育專家委員會 常委
CSCO免疫治療專委會 委員
《CSCO黑色素瘤診治指南》、《CSCO免疫檢查點抑制劑相關毒性管理指南》執筆人
《腫瘤學雜志》青年編委 副主編
《Clinical Cancer Research》審稿專家
