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RAS突變狀態可預測結直腸癌肝轉移術前化療的影像學及病理學反應

背景知識

       隨著近年多學科（MDT）治療模式在腸癌肝轉移綜合治療中發展方興未艾，在患者預后得到大幅度提高的同時，也反襯出現有的預后因素，包括無病間歇期（指從診斷腸癌到發現肝轉移的時間）、肝轉移灶數量和癌胚抗原（CEA）等，對術后生存期的預測可靠性逐漸降低，越來越不能滿足臨床需求。最近的研究提示，對術前化療的影像學及病理學反應可能是一項潛在的預后因素。

       在過去的幾十年中，對基因突變的研究越來越成為腸癌肝轉移治療的焦點。尤其RAS基因家族突變狀態可以強有力的預測接受抗表皮生長因子受體（EGFR）治療的反應。最近的研究提示KRAS突變型患者術后生存期不佳，不僅如此，筆者曾經報道過KRAS突變往往與腫瘤不良生物學行為相關。但是，整個RAS基因家族的突變狀態對預后的影響仍不明確，對術前化療的影像學及病理學反應的影響則所知更少。

       基于上述原因，筆者設計了這個研究，來揭示在接受肝切除的腸癌肝轉移患者中，RAS突變狀態對術前化療的影像學及病理學反應的影響，以及與術后生存期的關系。

研究結果

       符合研究入排標準共308名患者中，去除36名因病理標本不足以完成DNA提取、30名因DNA樣本質量不能完成基因檢測、58名因CT掃描質量不能完成影像學評估的患者，其余184名患者納入本研究。患者的一般資料詳見表1。38名患者檢測出RAS突變，其中32名患者為KRAS突變，6名患者為NRAS突變。

        如表2所示，184名患者中，52名患者被評價為“顯著影像學緩解”，100名患者被評價為“顯著病理學緩解”。單因素分析顯示，顯著影像/病理學緩解更常見于RAS野生型患者（32.9%，58.9%），少見于RAS突變型患者（10.5%，36.8%，P=0.006，0.015）。多因素分析顯示，RAS野生型與影像學緩解（相對危險度4.38；95%置信區間1.45—13.2）及病理學緩解（相對危險度2.61；95%置信區間1.17—13.2）均顯著相關。

       當患者按照殘余腫瘤細胞百分比分類時，可以見到，隨著殘余腫瘤細胞比例下降，RAS突變率也隨之下降，見圖1。

       在33個月的中位隨訪期后，64名患者因腫瘤死亡，40名患者帶瘤生存，80名患者無復發生存。3年生存率為72.6%，5年生存率為52.4%。出現顯著病理學緩解的患者5年生存率明顯高于非顯著病理學緩解患者（64.2% vs 44.6%，P=0.005，圖2a）；出現顯著影像學緩解的患者5年生存率明顯高于非顯著影像學緩解患者（72.9% vs 42.9%，P=0.007，圖2c）；RAS野生型患者5年生存率明顯高于突變型患者（61.6% vs 23.2%， P<>

       亞組分析顯示，在評價為不顯著病理學緩解的患者中，RAS突變型患者較RAS野生型患者有更差的3年生存率（30.9% vs 72.3%；P<0.001，圖2b）。相似的，在評價為不顯著影像學緩解的患者中，ras突變型患者較ras野生型患者的3年生存率更差（41.8% vs=""><>

討論

       本研究通過分析184例經術前化療后接受根治性切除的結直腸癌肝轉移患者資料，揭示了RAS突變狀態可以獨立預測患者對術前化療的影像/病理學反應，亦可以預測患者術后生存/復發情況。在進一步亞組分析中，以RAS突變狀態將非顯著影像/病理學緩解的患者分組，預后可見到明顯差異。

       在現代化療時代，影像/病理學反應被認為是一項新的預測因子，來幫助判斷腸癌肝轉移患者能否通過化療+手術獲得長期生存。然而，使用這種判斷方法的先決條件是首先必須接受化療。況且，尚不能從分子水平解釋患者對化療的不同敏感性。眾所周知，在腸癌廣泛轉移或僅限于肝轉移的患者中，RAS突變是患者不能從抗EGFR治療中獲益的預測因素。不僅如此，越來越多的證據顯示，RAS突變狀態可能與腫瘤進展密切相關。在本研究中，顯著影像學緩解更常見于RAS野生型患者（32.9%），在突變型患者中僅占10.5%。類似的，顯著病理學緩解亦常見于RAS野生型患者（56.8%），突變型中僅占36.8%。本研究中，RAS突變率與化療后殘余腫瘤細胞比例相關。這些結果都提示，RAS突變狀態可以預測化療后影像/病理學反應。

       不僅于此，RAS突變狀態亦被發現是預測術后生存和復發的獨立風險因素，同樣適用于非顯著病理學緩解和非顯著影像學緩解的亞組中，見圖2。現有的RECIST標準并不足以預測生存期，這也符合最近發表的一些研究結論：以腫瘤徑線為基礎的影像學評估標準在評價接受分子靶向治療患者的時候，其準確性會降低。而目前的研究結論如果能在更大樣本的研究中得到確認，那么（RAS突變狀態）不僅可以用于手術切除之后的評估，還有助于術前治療的決策。對于那些腫瘤多處轉移，不得不接受擴大的高風險手術的患者，聯合應用影像學評估和RAS基因檢測可以幫助篩選可能從治療中獲益的人群。當患者同時符合非顯著影像學緩解和RAS突變型時，只有很容易達到陰性切緣時才應當考慮手術切除，如果這類患者需要接受復雜肝切除手術，則務必謹慎決策，因為手術風險可能會大于患者有限的生存獲益，圖3。

▲ 

a-c：57歲患者，S2-3段單發肝轉移灶，RAS突變型

a：初始治療前

b：4周期FOLFOX+貝伐珠單抗化療后，評價為非顯著影像學緩解

c: 術后病理評價為非顯著病理學緩解，殘余腫瘤細胞75%

此患者在接受左肝部分切除術后18個月時因腫瘤原因死亡

d-f：68歲患者，巨大肝轉移瘤包繞肝中、肝右靜脈，RAS野生型

d：初始治療前

e: 3周期FOLFOX+貝伐單抗化療后，評價為顯著影像學緩解

f：術后病理評價為顯著病理學緩解，殘余腫瘤細胞<>

該患者在接受擴大右半肝切除術后，無病生存期超過6年，截止完稿患者依然存活

研究結論

       RAS突變狀態、影像/病理學反應都是預測腸癌肝轉移患者術后生存的獨立風險因素。在某些情況下，RAS突變狀態可以更準確的預測患者生存。RAS突變狀態應當被視為預測化療敏感性的分子標志物。對于潛在可切除、非顯著影像學緩解的肝轉移患者，其中的RAS野生型這部分患者可能會從手術中得到較多獲益。

品讀之后，

愿享同感。